암 치료에 다양한 해양 유래 천연물의 치료적 적용

2019

https://ar.iiarjournals.org/content/39/10/5261

Therapeutic Application of Diverse Marine-derived Natural Products in Cancer Therapy

Therapeutic Application of Diverse Marine-derived Natural Products in Cancer Therapy

 

암 치료를 위한 해양 해조류 및 조류 유래 천연물의 잠재적 치료 효과

 

 

해조류 및 해조류 유래 카로티노이드에 의한 암세포 증식 및 생존 억제 클로렐라 종은 루테인, β-카로틴, 제아잔틴 및 아스타잔틴과 같은 다양한 카로티노이드를 추출하는 데 사용할 수 있습니다. 

한 연구에 따르면 녹조류인 Chlorella ellipsoidea 와 C. vulgaris 에서 추출한 카로티노이드 가 인간 결장암 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

C. ellipsoidea 의 카로티노이드 추출물은 violaxanthin과 antheraxanthin 및 zeaxanthin과 같은 두 가지 다른 크산토필을 포함하는 반면 C. vulgaris 의 추출물은주로 루테인을 함유하고 있습니다. 

 

카로티노이드 추출물의 항암 활성은 두 화합물에 24시간 노출 후 MTT 분석을 사용하여 측정되었습니다. 

항증식 효과와 관련된 세포 사멸 효과를 확인하기 위해 저자는 annexin V-fluorescein 분석도 수행했으며 두 추출물이 세포 사멸 효과가 있다고 보고했습니다.

 

Fucoxanthin은 갈조류와 일부 미세조류에서 주로 분리되는 해양 카로티노이드입니다.

Fucoxanthinol은 fucoxanthin의 탈아세틸화된 유도체이며 fucoxanthin의 활성 형태입니다.

분해된 fucoxanthin의 치료는 결장암에서 항증식 효과를 유도했습니다.

또 다른 연구에서는 fucoxanthin과 fucoxanthinol이 대장암에 항암 효과가 있음을 확인했습니다.

두 화합물을 사용한 치료는 용량 의존적 약물 민감도의 증가를 유도하고, 암세포 성장을 억제하고, 결장직장암에서 세포자멸사를 유도했습니다.

다른 연구에서는 fucoxanthinol이 NF-카파 B 경로의 조절을 통해 유방암 세포의 세포 생존력을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

Fucoxanthin과 fucoxanthinol은 세포 생존력을 감소시키고 세포 사멸을 유도했습니다. 

Fucoxanthinol은 fucoxanthin에 비해 세포 사멸을 유도하는 데 더 강력했습니다.

이러한 결과는 fucoxanthinol과 fucoxanthin이 결장암과 유방암을 포함한 다양한 유형의 암에 대한 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 시사합니다.

해조류 및 해조류 유래 다당류의 암 치료 효과. 

단당류의 고분자인 다당류는 해조류에 다량으로 존재하는 천연 산물로 세포 내 및 세포벽에서 발견됩니다. 

그 중 일부는 갈조류의 알긴산 후코이단과 홍조류의 카라기난과 같이 다양한 약리 및 항암 효과를 발휘합니다.

(alginic acid fucoidan from brown algae and carrageenans from red algae)

 

Kappaphycus alvarezii에서 분리된 carrageenan 은 시험관 내에서 항암 효과에 대해 평가되었습니다 . 

카라기난은 유방, 결장, 간 및 골육종 세포주의 성장을 억제했습니다.

또한 홍조류(Rhodophyceae family)와 L. papillosa 에서 추출한 carrageenan 은 인간 장암, 유방암 및 간암 세포에서 세포 증식 억제 및 세포자멸사 유도를 통해 세포독성 을 나타냈다.

항암 활성과 일치하여 λ-carrageenan의 투여는 다음을 통해 면역 체계를 자극했습니다.전염증성 IL17A 및 TNF-α의 상향 조절을 통해 종양 침윤 M1 대식세포, 수지상 세포 및 T 림프구의 활성을 자극합니다.

또한, 최근 연구에서 extracted sulfated carrageenan(ESC)이 1-카라기난으로 구성되어 있음을 확인했습니다. 이는 유방암 MDA-MB-231 세포에서 핵 응축 및 DNA 단편화를 조절하여 DNA에 직접적인 손상을 주는 것으로 추론합니다. 

ESC 는 세포 사멸 카스파제 8 경로 를 통해 세포 사멸을 유도했습니다.

 

갈조류인 Cladosiphon okamuranus 와 Fucus evanescens 에서 분리된 fucoidan 은 푸코오스와 갈락토오스, 만노오스, 자일로오스로 구성됩니다.

후코이단 처리 는 결장암에서 프리온의 하향 조절 및 유방암의 PI3K-AKT-GSK3b 축 조절을 통해 세포 증식, 세포 사멸 및 이동을 억제 했습니다. 

또한, 동물 연구에서 후코이단을 28일 동안 투여하면 JAK 및 STAT3 인산화의 조절을 통해 종양 성장과 혈관신생이 억제됩니다.

또한, 후코이단 투여는 내피 중간엽 전이(EMT)를 억제하고 유방암 세포에서 세포자멸사를 유도했습니다. 

후코이단 은 E-cadherin의 상향 조절과 MMP-9의 하향 조절을 통해 세포 이동과 침입을 억제 하고 유방암 세포에서 세포자멸사를 촉진합니다.

또한, 후코이단은 ER 스트레스의 유도를 통해 종양 형성과 종양 성장을 억제 하여 시험관 내 및 폐암 동물 모델 에서 세포자멸사를 초래했습니다 . 

후코이단 치료는 활성산소(ROS) 수치를 높이고 폐암 세포에서 Toll-like receptor 4의 조절을 통해 ATF4, CHOP 및 ER 스트레스의 증가를 유도하여 세포자멸사 및 세포 증식 억제를 유도합니다.

 

일부 연구에서 후코이단 복합체와 다중 나노입자가 암 치료에 성공적으로 적용되었음을 확인했습니다. 

한 연구에서는 항암 요법에 후코이단(Fu)과 합성 루틴(Ru)의 복합체를 사용했습니다. 

정상 세포에 부작용이 없는 Ru-Fu 복합체로 치료하면 핵 분열, ROS 생성 및 미토콘드리아 손상 유도를 통해 세포 주기 조절 및 세포 사멸이 중단됩니다.

또 다른 연구에서는 후코이단 코팅된 황화구리 나노입자(F-CuS)를 화학 광열 암 치료의 후보로 합성했습니다. 

후코이단의 세포 내 전달을 촉진하는 나노운반체 역할을 하는 F-CuS는 암세포에서 광열 작용제로 적용되었습니다. 

F-CuS의 투여는 시험관 내 및 생체 내 에서 다양한 암 세포에서 808 nm 다이오드 레이저 조사 후 세포 사멸을 유도했습니다.

Ulva lactuca 추출물의 항암 활성. 

많은 연구에서 다양한 Ulva lactuca 추출물이 항응고제, 항바이러스제, 항산화제 및 항염증 특성을 포함한 생물학적 및 약리학적 특성을 가지고 있다고 밝혔습니다.

바다 상추 U. lactuca 의 추출물 은 화학 예방 특성을 가질 수 있습니다. 

 

이러한 결과는 해조류 및 해조류에서 유래한 다양한 천연물이 세포독성 효과를 나타내며 새로운 암 치료제가 될 수 있음을 나타낸다( 표 1 ).

해삼에서 분리한 천연물의 항암 활성

불가사리 및 성게 추출물의 잠재적 항암 활성

해양 스펀지에서 추출한 나노입자 및 암 치료의 튜니케이트 및 임상 시험의 치료 효과

 

튜니케이트에서 분리한 나노입자의 항암제 임상시험 및 치료효과. 

Trabectedin은 카리브 해의 tunicate, Ecteinascidia turbinata에서 추출한 합성 해양 유래 알킬화제 입니다. 

Trabectedin은 예비 임상 시험에서 연조직 육종의 치료에 성공했으며 진행성 연조직 육종 및 재발성 백금 민감성 난소암 치료에 대해 EU에서 승인되었습니다. 

현재 많은 국가에서 대규모 무작위 3상 임상 시험이 진행되고 있습니다. 

L-육종에 대한 젬시타빈과 트라벡틴의 병용 요법 개발을 목표로 하는 한 임상 시험이 완료되었습니다( NCT01426633 ) ( 113). 

이 I상 연구는 병용 요법의 항종양 활성을 평가하고 진행성 및/또는 전이성 평활근육종 또는 지방육종의 치료에 대해 음성 결과를 제공했습니다. 

 

연조직 육종에 대한 독소루비신과 트라벡틴의 병용 요법 개발을 목표로 하는 또 다른 임상 시험도 완료되었습니다( NCT00102609 )( 114 ).

이번 1상 연구에서는 병용요법의 안전성과 내약성, 항종양 활성을 평가한 결과 병용요법이 안전하고 내약성이 좋으며 항암 활성을 발휘하는 것으로 나타났다. 

후복막 평활근육종과 분화/역분화가 잘 된 지방육종에 대한 트라벡틴의 치료 효과를 확인하기 위한 임상 2상도 완료됐다.NCT02247544 ). 

이 II상 연구는 2차 치료제로서 트라벡틴의 활성을 평가했습니다. 

이 임상 연구는 완료되었지만 결과는 아직 발표되지 않았습니다. 

 

진행성 재발성 난소암에 대한 트라벡틴의 치료 효능과 안전성을 확인하기 위한 임상 III상 시험도 완료되었습니다( NCT00113607 )( 115 ). .

이 III상 연구는 트라벡테딘과 페길화된 리포솜 독소루비신의 조합 효과를 평가했습니다. 

결과는 병용 치료가 환자가 보고한 기능적 상태 및 증상의 감소가 거의 없거나 전혀 없었으며, 부작용이 더 적고 무진행 생존 및 전체 반응률에서 유의미한 개선과 함께 관리 가능하고 누적되지 않은 독성을 나타냈다는 것을 보여주었습니다.