암과 싸우기 위한 세포 분열의 브레이크 해제 (MCM 단백질)

2020

https://www.cancertreatmentsresearch.com/releasing-the-brakes-of-cellular-division-to-fight-cancer/?highlight=%22respiration%20inhibitors%22 

Releasing the Brakes of Cellular Division to Fight Cancer

Releasing the Brakes of Cellular Division to Fight Cancer

 

MCM 단백질 은 DNA 복제 기계에 필수적이며( 참고 문헌 ) 오랫동안 왜 세포 내부에 그러한 단백질이 과도하게 존재하는지 알려지지 않았습니다["MCM 역설"( 참고 .)].

권위 있는 학술지 네이처(Nature)에 발표된 최근 논문에 따르면 이 과잉은 세포에서 DNA 복제를 늦추는 데 사용됩니다( 참조 .1, 참조 .2). 

과학자들은 MCM 단백질이 트래픽을 늦추고 세포가 결함을 처리하는 데 도움이 되는 "과속 방지턱" 역할을 한다고 제안합니다( Ref .). 

반면에 DNA가 너무 빨리 복제되면 세포에 치명적일 수 있습니다. 

그것은 때때로 움푹 들어간 곳이 있는 도로에서 자동차를 운전하는 것과 같습니다. 

우리가 차를 충분히 천천히 운전한다면, 너무 빨리 운전하는 동안 그들을 피할 수 있습니다.

우리는 구덩이에 바로 들어가서 차를 제동할 위험이 있습니다.

 

DNA 복제 과정을 늦추는 데 도움이 되는 MCM 단백질 옆에 MCMBP 라는 또 다른 단백질이 있습니다  MCMBP는 MCM 단백질을 돌보고 "베이비시터"와 같이 DNA로 안내합니다.

여기에서 MCM은 유용할 수 있고 복제 프로세스에서 "과속 방지턱" 역할을 할 수 있습니다.

MCMBP가 없으면 새로 형성된 세포는 지나치게 빠른 복제의 결과로 DNA 손상을 일으키는 필수 MCM의 절반만 상속합니다( 참고 .).

 

정상 세포의 DNA는 깨끗하고 좋은 길로 볼 수 있지만 암세포의 DNA는 "움푹 들어간 곳"으로 가득 찬 길로 보입니다. 

이 계통에서 과학자들은 MCMBP를 조작하여 MCM에 영향을 주어 암을 죽이려는 아이디어를 생각해 냈습니다. 

아이디어는 MCMBP를 억제하여 새로 형성된 세포에서 MCM의 양을 낮추는 것입니다. 

이것은 차례로 DNA 복제 속도의 증가를 허용하며, 이는 정상 세포에서는 견딜 수 있지만 암세포에는 치명적일 것으로 예상됩니다( Ref .).

 

실제로 최근에는 빠른 세포 분열이 DNA 복제 스트레스와 게놈 불안정성을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다( 참고 문헌 ). 

또한 MCM 단백질의 높은 발현은 암의 더 나쁜 예후를 예측할 수 있는 것으로 나타났습니다( 참고 .1, 참고 .2). 

이것은 빠르게 분열하는 세포가 성공적인 세포 분열과 진행을 유지하기 위해 더 많은 "과속 방지턱"이 필요함을 나타냅니다.

따라서 MCMNP 및/또는 MCM을 낮추는 것은 보다 포괄적인 접근 방식의 일부로 적용해야 하는 관련 아이디어입니다. 

그러나 문제는 사용 가능한 MCMBP 억제제가 무엇인지입니다.

MCMBP 및 MCM 억제제

식품 보조제:

 

일반적으로 Ashwagandha (식품 보조제로 온라인에서 찾을 수 있음 )로 알려진 Withania somnifera 의 Withaferin A 는 MCMBP에 결합하고 억제하는 것으로 제안되어 Withaferin A와 관련된 관찰된 항암 효과(예: G2/M 진입 중단)를 설명 합니다. .

 

식품 보조제로 발견되는 천연 무독성 식이 이소플라본인 Genistein 은 전립선암에서 MCM(MCM2)을 억제합니다( Ref ).

 

약제: 

 

시프로플록사신 은 MCM 억제제(MCM 2-7)로 밝혀진 사용 가능한 FDA 승인 항생제입니다( Ref .)

FDA 승인 약물인 Simvastatin 은 MCM(MCM-7)을 억제하고( Ref .) 타목시펜 내성 유방암 세포의 성장을 억제합니다( Ref .).

FDA 승인 약물인 아토르바스타틴 은 MCM(MCM 6-7)을 억제합니다( Ref .)

FDA 승인 약물인 로바스타틴(Lovastatin )은 비소세포폐암에서 항증식 작용으로 MCM(MCM 2)을 억제합니다( Ref .) 

MCM(MCM 2)을 억제하는 FDA 승인 약물인 메트포르민 은 대장암 세포의 화학 민감성을 증가시킵니다( Ref .)

이전에 우리는 메트포르민, 스타틴 및 항생제가 대사 경로를 조절하여 암세포에 작용하는 것을 보았습니다. 

이러한 약물이 암에 대해 작용하는 또 다른 각도를 보는 것은 흥미롭습니다. 

MCM의 억제로 이어지는 대사 작용인지 또는 직접적인 관련 없는 작용인지 여부는 여전히 나에게 열려 있는 질문입니다. 

그럼에도 불구하고 이것은 종양학에서 이러한 용도 변경 약물의 위치를 ​​더욱 강하게 만들 뿐입니다.

MCMBP 및 MCM 억제제는 화학 요법 및 방사선 요법 효과를 증가시킵니다.

최근 또 다른 Nature 논문에서 PARP 억제제가 복제 스트레스를 유도하여 동시에 세포가 고도로 증식하는 암(또는 병기)에 유익한 특성인 세포 분열 결함을 수용하지 못하게 한다는 사실이 밝혀졌습니다. 

또한 PARP 억제제와 세포 분열 손상 화학요법( Ref .) 및 방사선 요법( Ref .)의 조합이 암세포에 유도된 손상을 향상시키는 좋은 아이디어가 될 수 있다고 제안되었습니다.

따라서 MCMBP 및 MCM 억제제를 PARP 억제제 및/또는 화학요법/방사선 요법과 결합하면 암세포에 생성된 손상을 더욱 증폭시킬 수 있습니다. 

즉, 화학 요법이나 방사선 요법 중에 메트포르민이나 스타틴과 같은 재활용 약물을 광고하는 것이 매우 합리적입니다(참고: 다른 곳에서 언급했듯이 메트포르민을 사용할 때 가능하면 화학 요법 3일 전에 항상 중단하고 화학 요법 당일부터 다시 추가합니다.).

PARP 억제제는 최근 난소(Olaparib, Rucaparib, Niraparib) 유방암(Talazoparib) 및 전립선암(Rubraca, Lynparza) 치료용으로 승인되었습니다.