스타틴 약물을 암에 더 효과적으로 만들기

2019

https://www.cancertreatmentsresearch.com/cholesterol-lowering-statin-drugs-to-fight-cancer/?highlight=%22respiration%20inhibitors%22 

Making Cholesterol-Lowering Statin Drugs More Effective Against Cancer - Cancer Treatments - from Research to Application

Making Cholesterol-Lowering Statin Drugs More Effective Against Cancer

학계의 모든 과학적 발견과 일치하게, 메발로네이트 경로와 이와 관련된 콜레스테롤 생성은 암의 핵심이며( 참고 문헌 ), 결과적으로 이들의 조절은 암과 싸우는 데 도움이 될 수 있습니다. 

스타틴은 메발로네이트(콜레스테롤 생합성의 전구체) 합성에 필수적인 효소(HMGCR)를 억제합니다. 

이것은 세포에서 낮은 콜레스테롤 생산으로 이어집니다. 간

세포의 콜레스테롤 결핍은 LDLR의 발현을 증가시키고, 이는 차례로 혈액에서 LDL 입자의 흡수를 촉진하여 혈중 콜레스테롤을 감소시킵니다 .

그러나 스타틴은 메발로네이트 경로를 억제하기 때문에 콜레스테롤 합성을 방지할 뿐만 아니라 GGPP(geranylgeranyl pyrophosphate) 고갈과 관련하여 Ras/MEK/ERK 및 Ras/mTOR 경로도 억제 합니다 . .2, 참조 3). 

GGPP는 세포막에 Ras 단백질의 고정에 필수적인 메발로네이트 경로의 중간체입니다(참고 문헌 ) . ( 여기는 HMGCR과 GGPP가 메발로네이트 경로에서 어디에 위치하는지 보여주는 지도입니다.)

 

Geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP) 고갈은 Geranylgeraniol(다양한 식품에서 발견되는 물질)을 보충하면 스타틴의 항암 효과를 억제할 수 있음이 입증되었기 때문에 항암 효과로 이어지는 중요한 메커니즘이 될 수 있습니다(아래 논의 참조). 

실제로, 세포 내부에는 Geranylgeraniol을 Geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP)로 전환시키는 구출 경로가 있습니다( Ref .1, Ref .2).

 

스타틴이 암에 더 잘 작용하도록 하는 방법은 무엇입니까?

1. FDA 승인 약물 Dipyridamole 의 도움으로 스타틴에 대한 암세포 내성 감소--스타틴은 HMGCR(HMG-CoA reductase)이라는 메발로네이트(MVA) 경로의 속도 제한 효소를 억제합니다. 이것은 또한 스타틴이 암을 죽인다고 믿어지는 메커니즘이기도 합니다. 그러나 대부분의 세포는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 2(SREBP2)의 도움으로 HMGCR 억제를 극복할 수 있는 방법이 있는 것으로 보입니다. FDA 승인 약물인 디피리다몰을 사용하면 SREBP2 활성화를 차단하여 스타틴의 효과를 유지할 수 있습니다( Ref .1, Ref .2).
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2. 더 나은 세포 내 접근을 위해 친유성 스타틴 사용
   암 치료에서 친유성 스타틴(예: 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴)이 친수성 스타틴(예: 프라바스타틴 및 로수바스타틴)보다 더 효과적이라고 제안되었습니다. 이것은 친유성 스타틴이 생물학적 막을 통과할 수 있고 세포 내 접근이 더 크다는 사실 때문일 수 있습니다( Ref .). 다음은 "추가 파일  3 "( Ref .)에서 친유성 또는 친수성 스타틴을 분류하는 논문입니다.
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3. 수명이 길고 항암 효과가 높은 스타틴을 사용하십시오
   . 실험실 연구에서 HMGCR의 지속적인 억제가 세포 사멸을 유도하는 데 필요하다는 것이 밝혀졌습니다. 그러나 많은 스타틴은 간에 흡수되어 시토크롬 P450에 의한 대사로 인해 반감기가 짧습니다. 반면에 필요한 것은 혈액에 지속적으로 존재하는 스타틴입니다. 따라서 반감기가 약 12시간이고 12시간마다 하루 2번 복용하는 스타틴 하나가 완벽할 것입니다. 아토르바스타틴이 이 요건에 적합할 것이라고 추측하지만, 이 간행물( Ref .)에 따르면, 피타바스타틴은 항암 치료에 대한 모든 요건을 충족하는 유일한 스타틴입니다.
   • 실제로, 이 오래된 연구는 피타바스타틴이 아토르바스타틴( 참고 문헌 )과 비교하여 최고의 생물학적 이용 가능성( 참고 문헌)과 비교하여 더 나은 약동학 프로파일을 가지고 있음을 나타냅니다 .
   • 또한 췌장 세포에 대한 연구에 따르면 피타바스타틴 은 가장 효과적인 항증식성 스타틴 중 하나입니다( Ref .)
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     따라서 항암 작용과 상대적으로 긴 반감기(~12h)( 참고 문헌 .)에 따라 스타틴 선택은 피타바스타틴 입니다.
   •  Pitavastatin 을 사용할 수 없는 경우 다음으로 선택한 스타틴은 반감기(~14시간)가 매우 길기 때문에 Atorvastatin 입니다. 이 두 가지 중 아무 것도 사용할 수 없는 경우 다음 스타틴은 Simvastatin 입니다. 그것은 고도로 친유성이며 Atorvastatin보다 더 좋은 항암 작용을 할 것으로 예상됩니다(적어도 췌장암에서 – Ref.), 그러나 문제는 반감기가 짧다는 것입니다(~5h)( Ref .). 따라서 24시간 동안 일정한 수준의 혈액을 유지하려면 환자가 5시간마다 이 약을 복용해야 합니다. , 덜 실용적입니다. 다음은 "추가 파일 3 "( Ref .) 에서 사용 가능한 스타틴의 종이 반감기입니다  .
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     그러나 뇌암이나 뇌 전이의 경우 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​침투도 고려해야 합니다. 이 연구에 따르면( Ref.), “심바스타틴은 뇌에 대한 높은 접근 가능성을 분명히 보여주었고, 플루바스타틴과 세리바스타틴이 그 뒤를 이었습니다. 반면 아토르바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴은 수동 확산에 의해 거의 침투하지 못했습니다.” 이 중 심바스타틴은 플루바스타틴, 세리바스타틴에 비해 반감기(약 5시간)가 가장 길기 때문에 가장 좋다.
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4. 스타틴을 복용하는 동안 낮은 geranylgeraniol 식이 요법을 사용하십시오
   . 최근 많은 식품에서 발견되는 지방인 식이 geranylgeraniol이 암에 대한 잠재적인 치료제로서 pitavastatin의 활성을 제한할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 발견은 Nature Scientific Reports 저널( Ref .)에 게재되었습니다. 실제로, 거의 20년 전에 Geranylgeraniol이 스타틴의 항암 효과를 억제하는 것으로 나타났습니다( Ref .). 따라서 스타틴을 사용하는 동안 환자는 쌀, 해바라기, 아마인유/아마씨유를 포함하여 게라닐게라니올 함량이 높은 식품의 사용을 피해야 합니다. 사실, geranylgeraniol 을 첨가하면 스타틴의 세포 독성 효과를 예방할 수 있고 스타틴의 독성도 제한할 수 있다는 것이 10년 전에 이미 제안되었습니다..), 더 최근에는 geranylgeraniol이 Bisphosphonate 의 부작용 으로부터 환자를 보호하는 데 유용하다고 제안되었습니다 ( Ref .).
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5. 종양 을 죽이기에 충분히 높은 용량을 사용하십시오 
   . 저자 가 여기 및 여기에서 설명하는 것처럼 항암 효과를 달성하기 위해 충분히 높은 용량을 사용하는 것이 중요합니다. 실험실 실험에 사용된 용량은 현재 고콜레스테롤혈증을 치료하는 데 사용되는 피타바스타틴(최대 4mg)의 용량과 비교하여 상당히 높았습니다. 저자는 단기(1-2주) 고용량 피타바스타틴 요법의 주기를 사용하는 것이 옵션일 수 있다고 제안합니다. 이것은 근병증(때때로 횡문근 융해증을 유발할 수 있는 고용량에서 스타틴 사용을 제한할 수 있는 문제)의 경우 발병률을 최소화하는 데 도움이 될 수 있습니다.
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6. 다음과 같은 다른 메발로네이트 경로 억제제를 사용하십시오.
   • 졸레드론산 졸레드론산
     과 같은 비스포스포네이트는 메발로네이트 경로의 또 다른 단계의 억제제입니다. 이러한 약물은 예를 들어 유방암 및 전립선암 환자에서 골 전이의 발병을 예방하기 위해 종종 사용됩니다. https://www.cancertreatmentsresearch.com/bisphosphonates/ 에서 약물에 대해 자세히 논의했습니다. 최근에 졸레드론산이 피타바스타틴의 항암 활성을 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다( Ref .). 나는 실제로 이 논문이 출판되기 전에 이 웹사이트에 쓴 기사에서 스타틴과 비스포스포네이트의 조합을 제안했습니다( Ref .) 
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   • 식물 유래 이소프레노이드 이소프레 노이드는 IPP( 이소펜테닐 이인산
     ) 및 DMAPP(디메틸알릴 이인산) 에서 파생된 화합물의 큰 계열 이므로 부분적으로 메발로네이트 경로의 결과입니다. 가장 다양한 식물 이소프레노이드는 환경과 식물의 상호 작용에 참여합니다( Ref .). 예를 들어, 일부는 기생충으로부터 식물을 보호하고 다른 일부는 식물의 색상(예: 리코펜)을 담당합니다. 이소프레노이드는 HMGCR을 억제하는 것으로 알려져 있습니다( 참고 .) 이것이 이전에 스타틴과 함께 사용하도록 제안된 이유입니다( 참고 .). 여기에서 메발로네이트 경로를 조절하는 데 유용할 수 있는 이소프레노이드의 예는 토코트리에놀 입니다.(감마 및 델타 토코트리에놀, 비타민 E) ( Ref .1, Ref .2) 및 리코펜 ( Ref .), 식품 보조제로 온라인에서 쉽게 찾을 수 있습니다. Isoprenoids의 항암 작용은 식물성 제품이 풍부한 식단과 관련된 암 위험(및 기타 콜레스테롤 관련 질병)을 설명할 수 있습니다( Ref .). 나는 항산화 특성 때문에 화학 요법이나 방사선 요법 중에는 비타민 E를 사용하지 않을 것입니다.
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   • 프레드니솔론 : Alan Richardson 박사가 공동 저술한 또 다른 논문에서 피타바스타틴의 항암 활성이 메발로네이트 경로의 억제를 증가시켜 프레드니솔론에 의해 유의하게 강화된다는 것이 최근(2019년) 발표되었습니다. 프레드니솔론이 글루코코르티코이드 수용체에 결합하기 때문에 또는 프레드니솔론이 스테롤을 모방하는 고리 구조를 가지므로 SREBP를 조절하는 경우). 이 논문에서 저자들은 연구에 사용된 프레드니솔론의 농도가 상대적으로 높지만 상대적으로 고용량의 프레드니솔론을 사용하여 임상적으로 달성할 수 있는 농도와 비슷하다고 말합니다. 그 결과 “임상시험에서 프레드니솔론과 피타바스타틴의 병용을 평가하는 것이 적절할 수 있다”고 제안한다. ( 참조 .)

위의 많은 발견은 Alan Richardson 박사와 그의 팀인 영국 Keele University 약학 대학에 의해 보고되었습니다. ScienceDaily에서 발표한 보고서에서 Alan Richardson 박사는 다음과 같이 말했습니다. 적절한 용량과 간격으로, 그리고 식이 요법을 조절하여 암 세포에 대한 스타틴의 영향을 제한할 수 있는 제라닐게라니올의 공급원을 줄여야 합니다.” ( 참조 .).

메커니즘

스타틴이 암과 싸우는 주요 기전은 메발로네이트 경로에서 HMG CoA-환원효소의 억제와 관련이 있는 것으로 믿어지며( 참고 문헌 ), 콜레스테롤, 게라닐게라닐 피로포스페이트 및 파르네실 피로포스페이트의 합성을 방지합니다. 

스타틴의 항암 효과와 관련된 다른 메커니즘도 표시되었습니다.

예:

• 미토콘드리아 조절 ( Ref .)
• TGF-β 억제 ( Ref .)
• Treg 세포 변조( Ref .)
• 스타틴은 MCT4를 억제하는 것으로 알려져 있습니다( 참조 .1, 참조 .2, 참조 .3) .
• P-당단백질 억제( Ref .)
• 스타틴은 종양 세포에서 포도당 흡수를 손상시킵니다( 참고 .)
• (피타바스타틴) 염증 감소 / CRP ( Ref .)
• 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)( 참고 .)의 억제, 따라서 산화 촉진 효과가 있음

또한 스타틴으로 알려진 콜레스테롤 저하제는 상당한 항염증 특성을 갖는 것으로 보고되었습니다( 참고 .).

부작용 및 독성

스타틴은 간 아미노전이효소 수치를 약간 증가시키는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 이러한 증가는 종종 지속적인 스타틴 요법으로 해결됩니다. 스타틴은 심각한 간 손상과 거의 관련이 없습니다.

용량에 따른 피타바스타틴의 독성 및 부작용에 대해서는 다음 FDA 문서를 참조하십시오. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022363s000_MedR_P1.pdf

 

특히 고용량에서 스타틴의 사용을 제한할 수 있는 문제는 스타틴이 근육병증과 관련되어 있으며 어떤 경우에는 횡문근융해증을 유발할 수 있다는 것입니다. 

일반적으로 근육병증은 스타틴 투여를 시작하거나 증량한 후 또는 상호작용 약물을 도입한 후 몇 개월 이내에 나타납니다. 

환자가 설명할 수 없는 근육통이나 쇠약을 보고하면 임상의가 증상의 특징에 대해 문의하는 것이 중요합니다. 

가장 일반적으로 환자는 근위부(예: 고관절 굴곡부, 가슴 상부 및 어깨) 및 양측으로 분포하는 증상을 나타냅니다. 

비특이적 요통도 스타틴 유발 근병증의 특징일 수 있습니다. ( 참조 .)

또한 읽어보십시오: 스타틴 안전성 및 관련 유해 사례

 

메발로네이트 경로의 억제는 CoQ10이 메발로네이트 경로에서 파생되기 때문에 CoQ10의 감소로 이어질 것입니다( 참고 .). 

이것은 또한 일부 스타틴 부작용의 기원이기도 합니다. 

이에 따라 CoQ10을 추가하면 스타틴 부작용을 줄일 수 있습니다( Ref .).

 

참고: 일본 환자에 대한 연구에서 아토르바스타틴은 코엔자임 Q10 수치를 감소시켰지만 피타바스타틴은 감소시키지 않았습니다( Ref .). 이 측면이 멜라보네이트 경로를 억제하는 방식과 관련이 있을 수 있기 때문에 매우 흥미롭다고 생각하지만, 왜 이것이 사실인지 설명하는 논문을 찾을 수 없습니다.

소스 및 관리

위에서 논의한 이유 때문에 Pitavastatin(Livalo®)이 가장 적합한 스타틴입니다. 

고콜레스테롤혈증에 대한 최대 용량은 4mg/일입니다. 

복용량을 늘리면 이 문서 에 설명된 대로 부작용이 발생할 수 있습니다 .

 이 설명대로논문에 따르면 더 높은 용량을 달성하고 부작용을 제한하기 위해 한 가지 아이디어는 단기(1-2주) 고용량 피타바스타틴 요법의 주기를 사용하는 것일 수 있습니다. 

이것은 고용량 스타틴을 사용한 후 몇 개월 동안 나타나는 근병증과 같은 부작용을 피하는 데 도움이 될 수 있습니다. 

복용량에 관계없이 12시간마다 아침에 복용량의 절반과 저녁에 복용량의 절반을 복용합니다. 

2주 주기 동안 더 낮은 일일 복용량(예: 2mg/day)으로 시작하고 나머지 2주 동안 약물 복용을 중단합니다(2주 ON 및 2주간 OFF). . 약물 내성이 괜찮다면 다음 주기에는 하루 4mg(아침 2mg, 저녁 2mg, 12시간 간격)을 사용합니다. 나는 피타바스타틴의 경우,참조 ). 

피타바스타틴을 사용하는 동안 나는 또한 게라닐게라니올이 적은 식단을 따를 것입니다. 

 

2019년 8월 7일 업데이트 : 나는 최근에 Alan Richardson 박사( 성공적인 난소암 환자 사례를 안내한 위에 인용된 논문( Ref .1, Ref .2)의 저자)에게 연락했습니다. 

피타바스타틴을 시도하려는 환자의 경우 Dr. Richardson은 종양 전문의와 연락하고 이 치료 접근 방식을 시작하는 데 필요한 정보를 제공하는 데 동의합니다.

 Richardson 박사 연락처 정보는 다음 웹페이지에 있습니다. https://www.keele.ac.uk/pharmacy-bioengineering/ourpeople/alanrichardson/#biography 

Richardson 박사는 복용량에 대한 가이드뿐만 아니라 적절한 식단에 대해서도 도움을 드릴 것입니다. geranylgeraniol이 포함되지 않은 식품에 중점을 둡니다.

Pitavastatin을 사용할 수 없는 경우 다음 옵션은 Atorvastatin입니다. 

일반적으로 암 환자는 처음 2주 동안 아토르바스타틴 40mg/일을 사용하고 그 후 80mg/일을 사용합니다. 일일 복용량도 아침과 저녁으로 나누어야 합니다.

로바스타틴의 흡수는 음식과 함께 복용하면 증가하는 반면 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 프라바스타틴의 흡수는 음식과 함께 복용하면 감소합니다. 

심바스타틴과 로수바스타틴은 음식 섭취에 영향을 받지 않습니다 . http://www.medscape.com/viewarticle/561128