p53-MDM2 상호작용 억제제에 대한 저항 메커니즘: 극복할 수 있습니까?

2021

https://cmbl.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11658-021-00293-6

Resistance mechanisms to inhibitors of p53-MDM2 interactions in cancer therapy: can we overcome them? - Cellular & Molecular Bio

Resistance mechanisms to inhibitors of p53-MDM2 interactions in cancer therapy: can we overcome them?

이 검토에서는 MDM2의 p53 결합 도메인에 결합하고 MDM2와 p53의 결합을 방해하는 MDM2 억제제에 중점을 둡니다. 

우리는 nutlin-3a와 같은 이러한 MDM2 억제제의 기본 작용 메커니즘을 설명하고 p53 의존적 및 p53 독립적 관점에서 MDM2 억제에 대한 민감성의 결정 요인을 요약하고 MDM2 억제에 대한 선천적 및 후천적 내성 문제를 논의합니다. 

MDM2 억제제 디자인의 발전과 진행 중인 임상 시험에도 불구하고 암 치료에서의 광범위한 사용은 이질적인 인간 암에 대한 기대를 충족시키지 못하고 있습니다. 

우리는 임상 시험에서 MDM2 억제제 유형을 평가하고 MDM2 억제에 대한 저항의 가능한 원인에 대한 개요를 제공합니다.

소개

게놈의 수호자인 p53은 40년 이상 알려져 왔습니다. 

종양 억제 인자로서의 중요성은 여러 관점에서 설명되었습니다. 

세포 스트레스 자극에 반응하여 p53은 성장 정지/노화 및 DNA 손상 복구에서 표적 유전자의 전사 조절인자 역할을 하고, 세포사멸에 관여하는 미토콘드리아 단백질과 상호작용하고, 면역 반응을 유도하고, 더 많은 역할을 합니다.

정상적인 조건에서 p53 단백질 수준은 p53 유비퀴틴화 및 후속 분해를 촉진하는 주요 음성 조절자인 MDM2(mouse double minute 2 homologue)에 의해 낮게 유지됩니다.

스트레스 자극 후, MDM2-p53 상호 작용이 중단되고 p53이 빠르게 증가하여 p53 반응을 활성화합니다.

음성 피드백 루프에서 p53은 전사적으로 MDM2 수준을 상향 조절합니다.

MDM2-p53 상호작용의 중요성은 트랜스제닉 마우스에 의해 강조되며, Mdm2 -null 마우스는 동시 Trp53 결실 에 의해 구조되는 대규모 세포사멸로 인한 배아 치사율을 나타냅니다.

 

TP53 은 인간 암에서 가장 흔히 돌연변이되는 유전자입니다. 

p53은 약 50%의 암에서 야생형 형태를 유지하지만 대부분의 종양에서 다른 수단에 의해 기능이 손상됩니다.

유전자 증폭 또는 단일 염기 다형성에 의한 MDM2의 과발현은 많은 암 유형에서 기록되어 있으며, p53 돌연변이의 발생과 MDM2의 과발현은 일반적으로 상호 배타적이며, 이는 MDM2 과발현이 p53 활성을 제거하여 암 표현형을 유발한다는 개념을 뒷받침합니다. 

다른 MDM2 기능은 또한 pro-angiogenic 활성, 염색체 불안정성 관련, 세포 주기 조절인자의 분해, E-cadherin의 분해와 같은 발암 효과에 기여하여 상피-중간엽 전이(EMT)에 기여할 수 있습니다.

새로운 연구 결과는 또한 MDM2 과발현이 기존의 화학 요법에 대한 내성을 부여한다는 것을 시사합니다.

따라서 p53-MDM2 상호 작용을 방해하는 화합물을 사용하는 것은 p53 활성이 TP53 돌연변이 이외의 메커니즘에 의해 손상되는 암세포에서 p53 반응을 활성화하는 합리적인 접근 방식 입니다.

 

이 검토에서는 MDM2-p53 결합을 방해하여 nutlin과 같은 야생형 p53을 활성화하도록 설계된 MDM2 억제제에 중점을 둡니다. 

많은 소분자 억제제가 종종 다른 치료제와 함께 임상 시험에 들어갔습니다. 

환자는 원래 p53 상태 또는 MDM2 증폭에 따라 MDM2 억제제 치료를 위해 계층화되었습니다.

야생형 p53의 활성화는 MDM2 억제 후 거의 보편적이지만 결과는 세포 유형, 용량 및 노출 시간에 따라 세포 주기 정지에서 세포 사멸까지 다양합니다.

따라서, MDM2 억제로부터 혜택을 받을 환자를 계층화하기 위해서는 그러한 치료에 대한 세포 반응을 지배하는 단순한 p53 야생형/돌연변이 상태 이외의 기준을 식별하는 것이 필요합니다. 

종양 유전적 배경 및 암 유형의 정확한 특성화는 MDM2 억제에 대한 반응을 개선하고 적절한 조합 요법을 설계하는 데 도움이 될 수 있습니다. 

치료 조합의 개선된 일정과 복용량은 독성 및/또는 후천적 내성 문제를 완화하는 데 도움이 될 것입니다.

MDM2 억제제의 종류 및 임상시험

 

 

 

MDM2 억제제에 대한 민감도

위에서 설명한 바와 같이 MDM2 기능을 억제하기 위한 몇 가지 접근 방식이 개발 중이고 개발 중이지만, 우리의 리뷰는 특히 nutlin과 같이 MDM2와 p53의 결합 인터페이스를 표적으로 하는 이러한 억제제 중 가장 집중적으로 조사된 클래스에 집중합니다. 명백한 균일성과 작용 단순성에도 불구하고 이러한 제제에 대한 광범위한 반응이 문서화되어 MDM2 억제 후 p53 활성화의 전반적인 결과가 업스트림 및 다운스트림 p53 신호 전달 경로에 의해 영향을 받는다는 것을 암시합니다. 실제로, MDM2 억제에 대한 반응에 영향을 미치는 수많은 요인이 나타났으며, 이는 이러한 제제가 임상적 약속을 이행하려면 관련된 복잡한 메커니즘을 이해할 필요가 있음을 보여줍니다. 여기,

p53 종속 결정자=p53-dependent determinants

일반적으로 p53 상태는 반응의 주요 결정 요인입니다.

갑상선 암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 흑색종 등과 같이 p53 돌연변이 빈도가 낮은 암 유형에서 MDM2 억제제를 사용하는 것은(그림  2 ) 이 접근법이 암 치료에 널리 사용될 수 있다는 희망을 주었습니다. 

첫 번째 실험은 MDM2 억제제가 야생형 p53 암 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 일으키는 반면, 동물 모델의 정상 세포에서는 일시적인 세포 주기 정지 및 낮은 세포 독성 효과를 갖는 p53의 최소 축적만이 관찰됨을 입증했습니다.

그러나 p53 야생형 세포의 더 넓은 패널은 MDM2 억제제에 대한 반응이 세포 주기 정지에서 세포자멸사에 이르기까지 다양함을 나타냈습니다.

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 데이터베이스(GDSC1)의 데이터를 사용하여 947개 세포주에서 nutlin-3a 민감도와 관련하여 TP53 상태를 분석 했습니다.

IARC TP53 데이터베이스(버전 R20, 2019년 7월 [ 79 ]) 의 데이터를 사용하여 세포주를 야생형 또는 돌연변이/null p53이 있는 세포주로 나누었습니다 . 

그림 3은 이 두 그룹의 nutlin-3a IC50 값 분포를 보여주며 대부분의 조직 하위 유형에 대한 TP53 상태에 대한 명확한 의존성을 보여줍니다.

그러나, 조직 아형의 약 절반만이 통계적 유의성을 나타내고 IC 50 값의 분포는 예를 들어 방광, 유방 및 골육종에서 볼 수 있는 일부 경우에서 광범위하며, 이는 p53 돌연변이 이외의 기준도 nutlin-3a 민감도에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 

또한 모든 TP53 돌연변이가 p53 불활성화에 동일한 영향을 미치는 것은 아니기 때문에 TP53 돌연변이를 더 넓은 관점에서 고려해야 합니다.

예를 들어, 많은 p53 돌연변이가 DNA 결합 도메인에서 발생하고 transactivation에 영향을 미치지만 다른 돌연변이는 단백질-단백질 상호작용에 영향을 미칩니다.

더욱이, 일부 돌연변이는 p53의 기능 획득을 유도하여 종양에 추가적인 성장/생존 이점을 제공하고 이러한 경우에 p53을 활성화하면 반대 효과가 있을 수 있습니다.

 

그림 2

TP53 및 MDM2 의 암 관련 변경 . 

TP53 및 MDM2 유전자 의 변이 분포를 암 유형별로 나누었습니다(색상 코딩: 짙은 빨간색 = 증폭, 녹색 = 구조적 변이, 노란색 = 깊은 결실, 빨간색 = 돌연변이, 진한 파란색 = 다중 변이). 암 유형은 TP53 변경의 가장 낮은 비율에서 가장 높은 비율로 정렬됩니다. 데이터는 TCGA[ 83 ] 에서 얻었습니다.

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그림 3

 

암 유형에 따른 nutlin-3a의 IC 50 값. 

조직 아류형으로 나눈 인간 암 세포주에 대한 IC 50 값 의 박스 플롯 . 

각 조직 아형의 세포주는 TP53 상태에 따라 야생형(빨간색) 및 돌연변이/무효(파란색) 그룹으로 나뉩니다. 

두 그룹 간의 IC 50 값의 차이는 Mann-Whitney 테스트로 평가했습니다.

 *p < 0.01. 데이터는 Genomics of Drug Sensitivity in Cancer(dataset GDSC1; GDSC; [ 78 ])에서 얻었고 IARC TP53 데이터베이스(버전 R20, 2019년 7월; [ 79 ])는 p53 상태에 따른 분포에 사용되었습니다.

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MDM2 상태

TP53 돌연변이 와는 별도로 MDM2 과발현은 p53 경로가 비활성화되는 일반적인 수단입니다. 

MDM2 유전자 증폭은 다양한 종양, 특히 육종에서 발견되며(그림  2 ), 

TP53 돌연변이 와 상호 배타적으로 발생하는 경향이 있습니다 . 

MDM2 프로모터(SNP309) 의 단일 뉴클레오티드 다형성 및 ARF-INK4a 유전자좌의 결실은 MDM2 과발현의 다른 수단입니다.

따라서, MDM2 억제는 특히 야생형 p53이 있는 MDM2 증폭 종양에 대해 잠재적으로 유망하며, MDM2 단백질 수준은 시험관 내에서 MDM2 억제제 치료에 대한 반응을 결정하는 요인입니다.

그러나 AML에서 MDM2 증폭과 반응 효과 사이에는 상관관계가 관찰되지 않았습니다.

또한 육종에서 MDM2와 nutlin-3의 세포사멸 결과 사이에는 상관관계가 관찰되지 않았으며[ 88 ], MDM2 증폭 지방육종 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 단일 요법으로 MDM2 억제에 대한 반응이 좋지 않았습니다[ 35 ]. 치료 반응에 대한 보편적인 마커가 아닙니다. 

다시 말하지만, 암 치료에서 MDM2 억제를 사용하는 단순한 개념은 시험관 모델에서 유리한 증거가 있음에도 불구하고 임상에서 입증되지 않았습니다.

MDMX 상태

실제로 MDM2 억제를 방해하는 여러 메커니즘이 설명되었습니다. 

첫 번째 중 하나는 MDM2 계열 구성원인 MDMX 에서 나왔습니다 . 

MDM2와 마찬가지로 MDMX 과발현은 여러 종양 유형에서 일반적이며 p53 불활성화의 대체 메커니즘을 나타냅니다.

MDMX와 MDM2는 p53에서 동일한 결합 부위를 공유하지만 결합 방식에는 차이가 있으며, 여러 MDM2 억제제는 MDMX에 효율적으로 결합하지 않습니다.

그러나 MDMX는 MDM2와 복합체를 형성하고 p53, MDM2 및 MDMX 자체를 유비퀴틴화하는 능력을 향상시킵니다.

결과적으로 MDM2와 MDMX 수준 사이의 비율은 p53 조절에서 중요한 역할을 합니다.

이러한 상호 작용의 복잡성은 MDM2 및 MDMX 결합이 p53 및 nutlin-3a에 의해 향상될 수 있다는 증거에 의해 강조됩니다.

또한, nutlin-3a는 MDMX를 과발현하는 종양에서 효과가 없었고, 이 저항성은 MDM2와의 상호작용에 중요한 MDMX RING 도메인의 결실 후에 역전되었습니다.

이에 따라 MDM2 억제를 방해하는 요인에 대한 검색에서 MDMX가 내성의 주요 동인 중 하나로 확인되었으며, MDMX 과발현은 만성 림프구성 백혈병(CLL) 세포에서 nutlin-3a에 대한 불량한 반응과 관련이 있습니다하지만 AML 세포에는 없습니다.

MDM2 억제 내성에 관여하고 MDMX 자체가 암 발달에 관여하기 때문에 MDMX는 항종양 치료의 표적이 되었고 여러 MDMX 또는 이중 MDM2-MDMX 억제제가 개발되었습니다(MDM2 억제제 유형에 요약됨).

세포주기 영향

MDM2 억제제는 p53 의존적 조절 또는 혼선을 통해 세포 주기 조절에 관여하는 주요 분자를 변경하며, 이들은 민감도에도 관여할 수 있습니다(그림  4 ). 

Rb (망막모세포종 단백질)는 E2F 와 연관되고 이의 전사 활성을 억제하는 세포 주기 진행에 관여하는 종양 억제인자입니다.

Rb가 사이클린 의존성 키나제 CDK2 또는 CDK4/6에 의한 인산화에 의해 비활성화되면 세포 주기 진행을 위해 E2F를 방출합니다.
MDM2는 저인산화된 Rb의 프로테아좀 분해를 담당하고 유전독성 조건에서 Rb 번역을 촉진하여 G1 세포 주기 정지를 초래합니다.
siRNA에 의한 Rb 고갈 또는 아데노바이러스 E1A를 통한 불활성화는 뉴트린-3-유도된 세포사멸 반응을 향상시키는 것으로 나타났다.
이 효과는 Rb 돌연변이 세포에서 p73 유도가 nutlin-3 후 세포사멸에 중요한 역할을 하는 E2F 전사 활성의 활성화에 의해 설명될 수 있습니다.
nutlin-3 후 p53 활성화에 의한 MDM2 상향 조절은 야생형 p53 세포주의 패널에서 Rb 인산화를 감소시키고 저인산화 Rb를 증가시켰습니다. 단, nutlin-3 민감성 SJSA-1 세포는 MDM2 증폭을 포함하고 있으며 여기서 저인산화 RB의 하향 조절이 관찰되었습니다 .

 이 하향 조절은 p53 의존적이며 사이클린 의존성 키나아제 억제제 p21(p21cip1/waf1 또는 사이클린 의존성 키나아제 억제제 1A, CDKN1A)의 유도를 통해 발생하며. 그리고 세포사멸을 유발하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.

그러나 SJSA-1 세포에서 MDM2 증폭은 일반적으로 nutlin에 의해 유도된 Rb 조절을 설명할 수 없습니다.
MDM2 증폭이 있는 다른 세포주에서는 관찰되지 않았으며 MDM2 증폭이 항상 nutlin-3 민감성 세포에 존재하지 않기 때문입니다.
RB의 뉴트린-3 하향조절은 흑색종 세포주에서도 관찰되었으며, E2F1 수준은 뉴트린-3 민감도를 지시합니다: 민감한 흑색종 세포는 MDM2를 축적하여 p21을 유도하고 E2F1 수준을 낮추는 반면, 저항성 세포는 MDM2를 축적하지만 E2F1을 유지하고 p21의 덜 강력한 상향조절을 보였습니다 .
Rb는 종종 돌연변이되고 종양 세포에서 E2F1 활성이 증가하여 이러한 측면을 MDM2 억제 요법과 관련된 고려 사항으로 만듭니다.

 

그림 4

세포주기 및 p53 경로의 상호연관성.

p53 활동은 MDM2에서 직접 제어합니다.
MDM2-p53 상호작용이 스트레스 신호 또는 특정 MDM2 억제제를 통해 중단되면 p53이 축적되고 직접적인 전사 표적을 활성화하여 단백질 생산을 초래합니다.
세포 주기 정지에 관여하는 p21; PUMA, NOXA, BAX, BAK는 내인성 세포사멸 경로에 관여합니다.
외인성 세포사멸 경로에 관여하는 DR4 및 FAS; MDM2, WIP1은 p53 피드백 조절에 관여하고 DNA 복구, 세포 대사, 자가포식 및 번역 제어에 관여하는 많은 다른 것들입니다.
세포 주기 진행은 주로 p21 단백질을 통한 p53 활성에 의해 제어되며, 이는 CDK/사이클린 복합체와 결합 및 비활성화하고 세포 주기 진행을 차단합니다.
cyclin D/E가 있는 CDK4/6은 RB 및 E2F1의 활성을 제어합니다.
RB가 과인산화되면 E2F1에 대한 결합이 해제되고 E2F1이 전사 프로그램을 활성화하여 세포 주기 진행을 유도합니다.

 

사이클린은 세포 주기 진행의 중요한 조절자이며 p53 경로와의 상호작용이 필수적입니다. 

위에서 언급한 바와 같이 Rb 인산화는 사이클린 D1-CDK4/CDK2 복합체에 의해 제어됩니다. 

Cyclin D1은 nutlin-3에 의해 상향 조절되며 세포주는 그 수준이 감소하여 더 민감해집니다.?

Cyclin D1은 일반적으로 유방암에서 과발현되며 구성적 Rb 과인산화 및 E2F 활성화에 의해 종양 성장을 유도합니다.

cyclin D1/CDK 활동에 의해 변형된 유방 세포의 모델 시스템에서 nutlin-3는 여전히 CDK1과 cyclin B1을 억제하여 p53 의존적 성장 정지를 일으킬 수 있었습니다.

 

MDM2 및 CDK4의 과발현은 지방육종, 흑색종 및 골육종과 같은 여러 종양 유형에서 발생하며 MDM2 및 CDK4 모두를 표적으로 하는 것은 지방육종에서 시너지 효과로 입증되는 이러한 설정에서 관심이 있습니다.

이 조합은 국소 진행성 또는 전이성 지방육종(NCT02343172) 환자에서 후속적으로 평가되었으며(표 1 ), 단일 제제 CDK4 억제제와 비교하여 관리 가능한 안전성 프로필과 유리한 결과를 입증했습니다.

2상 연구는 분자 변형(NCT04116541)을 기반으로 진행성/전이성 암 환자를 대상으로 이 조합의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 

그러나 육종 세포주에 대한 최근 연구에서는 CDK4 및 MDM2 억제의 시너지 효과가 발견되지 않았으며 반대로 CDK4 억제는 nutlin-3a를 길항하고 p53 및 그 표적 유전자의 하향 조절을 유도했습니다.

 cyclin D1/CDK4와 p53/MDM2의 직접적인 연관성이 이 효과의 원인인 것 같습니다. 

CDK4 억제는 표적 유전자에서 p53의 점유를 증가시켰지만 이러한 유전자에 대한 RNA 폴리머라제 II 모집을 감소시켜 발현이 감소했습니다. 

 

MDM2 억제제의 병용투여는 비정상적인 PI3K/AKT(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B) 신호 전달을 특징으로 하는 CDK4/6 억제에 내성이 있는 흑색종 세포와 p21을 격리하는 사이클린 D1을 상향 조절하는 CDK4/6 억제에 유익했습니다. 

MDM2 억제의 추가는 p53에 의한 p21 상향 조절을 유발하여 환자 유래 이종이식편에서 CDK2 억제 및 종양 퇴행으로 이어졌습니다.

이러한 예는 이중 억제가 도움이 될 세포 배경을 구체적으로 정의할 필요성을 보여줍니다.

 

흑색종 모델에서 사이클린 B1/CDK1 및 그 기질 인 iASPP (아폽토시스 자극 단백질 p53의 억제제)의 관여를 조사했습니다.

cyclin B/CDK1 억제에 의한 iASPP 인산화 억제 또는 siRNA에 의한 iASPP 녹다운은 nutlin-3 처리 후 p53의 세포사멸 기능을 강화하여 흑색종에 대한 유망한 전략을 나타냅니다.

PI3K/AKT, PTEN, mTOR 및 자가포식

PI3K/AKT 경로는 세포 주기 진행을 촉진 하는 데 중요하며 여러 수준(업스트림/다운스트림)에서 p53 반응을 조절합니다.

 PI3K는 AKT를 인산화하고 활성화하여 생존을 돕기 위한 p21 안정화 및 p53을 억제하기 위한 핵에 대한 MDM2 국소화와 같은 효과를 초래 합니다. 

PI3K/AKT 경로는 중요한 종양 억제인자인 PTEN (포스파타제 및 텐신 상동체에 의해 억제 됩니다. 

급성 림프구성 백혈병(ALL)에 대한 연구에서 nutlin-3가 모든 야생형 p53 세포에서 p53을 상향 조절했지만, 세포자멸사는 PTEN 양성 세포에서만 유도된 것으로 나타났습니다. 

서바이빈(또한 단백질의 아폽토시스 계열의 억제제인 ​​BIRC5라고도 함) 또한 AKT 유도 단백질이며 nutlin-3에 감작된 세포를 침묵시킵니다.

PI3K/AKT 신호 억제는 뉴트린-3과 상승작용하여 ALL에서 세포사멸을 유도합니다.

 

PI3K/AKT 신호는 mTOR (포유류의 라파마이신 표적) 활성 조절에 중요하며 , mTOR는 HT1080 및 WI-38-tert 세포주에서 nutlin-3a 처리 후 세포 노화와 정지 사이의 결정에 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

nutlin-3는 이중 AKT/mTOR 및 MDM2 억제 후 BAX(BCL2 관련 X 단백질)의 p53 매개 형태 변화에 의해 미토콘드리아 세포사멸을 증가시켰습니다.

결합된 AKT/mTOR 및 MDM2 억제는 상승적 항증식 효과를 유발하고 기존 화학 요법에 대한 내성이 높은 암 유형인 다형성 교모세포종 세포에서 세포자살을 가속화했습니다.

사이클린 D1 과발현을 동반한 공격적인 유형의 B세포 비호지킨 림프종인 맨틀 세포 림프종의 Nutlin-3a 치료는 Ser473에서 AKT 인산화를 감소시켜 AMPK (AMP 활성화 단백질 키나아제) 에 의해 매개되는 p53 의존성 AKT/mTOR 경로 억제를 유발합니다. . 

경로가 p53 활성화 - AMPK 활성화 - mTOR 억제의 순서로 발생함을 나타냅니다 .

 

nutlin-3a에 의해 유도된 AMPK 활성화는 AML에서도 관찰되었으며 autophagy로 이어졌습니다. 

저자는 이 autophagy 유도가 autophagy 차단이 nutlin 유도 apoptosis를 손상시켰기 때문에 apoptosis를 촉진한다고 제안했습니다.

그러나 다른 연구에서는 autophagy가 MDM2 억제로 유도된 세포사멸에 대해 작용하고 autophagy 차단이 이 치료에 대한 민감도를 증가시킬 수 있다고 제안합니다.

Autophagy는 포도당 기아에 의해 유도되며 포도당 수준은 nutlin-3a 감도와 관련이 있습니다. 

저항성 세포는 반응성 세포에 비해 당분해 및 높은 수준의 알파-케토글루타레이트, TCA(트리카르복실산) 순환 대사산물 및 낮은 수준의 OGDH (알파-케토글루타레이트 탈수소효소)를 특징으로 합니다. 

포도당 결핍에 의한 자가포식을 표적으로 삼고, 2 - D-G 또는 자가포식 억제제 클로로퀸 또는 바필로마이신 A1으로 치료하면 nutlin-3a에 대한 세포사멸 반응이 강화되어 해당과정 관련 자가포식이 MDM2 억제제 내성에 관여한다는 것을 시사합니다.

또한, nutlin-3a 처리로 인한 AKT 및 전사 인자 SP1의 p53 의존적 활성화는 야생형 p53 MDM2 비증폭 세포에서만 볼 수 있으며, 이는 포도당 대사 감소 및 세포 사멸 저항성을 유발합니다.

 

Autophagy 차단은 실제로 ATM (ataxia telangiectasia mutated) 의존적 방식으로 유도된 autophagy의 예에서 볼 수 있듯이 nutlin-3a 처리된 세포에서 p53 유도된 세포사멸을 복원하는 효과적인 방법입니다 .

ATM 신호는 종양 성장에 반대하는 역할을 할 뿐만 아니라 특정 조건에서 종양 성장을 촉진하는 다기능 경로입니다.

ATM은 MDM2 억제 후 p53 의존성 세포 사멸을 억제하며, ATM이 고갈된 세포는 nutlin-3에 의해 사멸되기 쉽습니다.

ATM 억제는 p53 의존성 전사를 변화시키지 않았지만 미토콘드리아 회전율과 활성산소종(ROS) 생성을 증가시켰습니다.

중요하게도 nutlin-3a는 Ser15 의 인산화에 의해 p53 안정화를 촉진 하는 DNA 손상 반응의 일부로 ATM을 활성화할 수 있습니다 . 

FLT3 시그널링

AML에서는 p53 돌연변이 빈도가 낮은 악성 종양에서 MDM2 억제에 대한 야생형 p53 세포의 광범위한 민감성이 관찰되었습니다. 

흥미롭게도, AML에서 가장 일반적으로 돌연변이되는 유전자 중 하나인 FLT3 의 돌연변이 는 티로신 키나아제 활성의 구성적 활성화 및 후속적인 PI3K/RAS/STAT의 활성화로 이어지며 MDM2 억제에 대한 낮은 민감도와 상관관계가 있으며 반응의 예측 마커입니다.

실제로, FLT3 억제와 nutlin-3a는 시너지 효과를 나타내며, 돌연변이 FLT3 및 야생형 TP53 (NCT04496999) 을 가진 AML 환자에 대한 병용 치료에 초점을 맞춘 모집을 위한 1상 임상 시험이 열려 있습니다 (표 2 ).

MAPK/ERK 신호

p53 경로와 MAPK/ERK (미토겐 활성화 단백질 키나아제/세포외 신호 조절 키나아제) 경로 사이의 상호작용은 MDM2 억제제 반응에서 중요한 역할을 합니다. 

Nutlin-3은 MEK1/2 (dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1/2) 및 ERK1/2 의 인산화를 p53 의존적 방식으로 유도하지만 p53 전사 활성과는 독립적입니다. 

nutlin-3 처리 후, p53은 미토콘드리아로 이동하여 ROS 생성 및 후속 ERK1/2의 인산화를 유도합니다.

ERK1/2 신호는 전사 인자 ELK1 을 활성화하여 세포사멸 억제 BCL2(B 세포 림프종-2) 계열 단백질 인 BCL2A1 의 발현을 증가시킵니다.

ERK1/2, MEK1/2, ELK1 및 BCL2A1의 억제는 nutlin-3에 대한 세포사멸 반응을 강화하여 nutlin-3 반응에 대한 ERK 경로의 제한적 작용을 입증합니다.

MAPK/ERK 및 MDM2의 억제는 AML에서 PUMA(p53 상향조절된 세포사멸 조절제, 또는 BBC3) 및 BIM(세포 사멸의 BCL-2 상호작용 매개체, 또는 BCL2L11)의 상향 조절에 의존하는 상승 효과를 나타냅니다

p53 전사 의존적 및 독립적 효과

위의 고려 사항에도 불구하고 p53 다운스트림 신호가 MDM2 억제의 결과에 영향을 미친다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 

야생형 p53 세포에서 MDM2 억제의 일반적인 특징은 p21 의 p53 의존적 상향조절 로 세포 주기 정지를 유도하는 것입니다.

p21 수준은 암 세포주 또는 마우스 모델의 림프종 세포에서 nutlin-3a에 대한 세포사멸 반응에 결정적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 

그러나 p21 유도는 survivin, CDK4 및 기타에 대해 이전에 언급한 것처럼 많은 반응 결정 요인에 영향을 미칩니다.

 

MDM2 억제는 또한 PUMA 및 NOXA(PMAIP1이라고도 함)와 같은 BCL-2 단백질 계열의 pro-apoptotic BH3-only 구성원이라고 하는 고유한 apoptotic 경로 유전자의 p53 전사 의존적 조절에 영향을 미칩니다. 

종양 세포를 제거하는 nutlin-3a의 능력은 마우스 모델에서 PUMA 활성화에 의존 하며 그것의 손실은 부분적으로 nutlin-3a 매개 살해로부터 림프종 세포를 보호합니다.

p53은 또한 FAS (CD95, TNFRSF6 또는 세포사멸 항원 1이라고도 함)또는 DR5 와 같은 외인성 세포사멸 경로 유전자의 전사를 조절합니다 .(TRAILR2라고도 함).

nutlin-3a에 의한 FAS 사멸 수용체 경로의 p53 의존적 활성화는 시스플라틴 내성 고환 암종 세포 에서 세포 사멸에 중요한 역할을 하는 반면, DR5는 유방암 및 흑색종 세포주에서 중요합니다.

 

여러 연구에서 MDM2 억제에 민감한 세포에서 차등적으로 발현되는 유전자를 확인하는 데 초점을 맞췄습니다. 

 

p53이 세포질 축적, 미토콘드리아 전좌 및 BAX, BAK, BCL-2 및 BCL-XL을 포함한 BCL-2 단백질 계열 구성원 과의 상호작용을 통해 세포사멸에 기여한다는 증거가 증가하고 있습니다 .

nutlin-3a 처리 후 apoptosis 유도를 위한 p53과 미토콘드리아 항apoptotic 단백질과의 이러한 전사 독립적인 역할 및 직접적인 상호작용의 불가결성은 CLL 세포에서 보고되었습니다

BCL-XL을 코딩하는 Bcl2l1 (BCL2-유사 1)은 마우스 모델에서 MDM2 억제제 HDM201에 대한 내성을 유발하는 두 번째로 가장 풍부한 인자로 확인되었다. 

BCL-2/BCL-XL의 이중 억제제에 의한 BCL-XL 억제는 테스트된 135개 세포주 중 35개에서 상승 효과를 발휘했으며, 이는 일부 세포 배경에서 이 저항성 메커니즘에 대한 의존성을 나타냅니.

 이러한 결과는 MDM2 및 BCL-2/XL 조합 억제가 종양 퇴행을 개선한 AML 모델과 일치합니다.

재발성 또는 불응성 AML에서 MDM2 및 BCL-2 억제제 조합의 Ib상 임상 연구(NCT02670044)는 세포독성 화학요법에 적합하지 않은 환자에서 고무적인 안전성과 효능을 입증했습니다.

 

p53에 의한 세포사멸 유전자 활성화와 세포사멸 억제 유전자 활성화 사이의 균형은 세포 운명 결정에 중요한 것으로 여겨집니다

NOTCH1 상향조절은 세포사멸을 방지하고 치료의 효능을 억제할 수 있습니다. 

Nutlin-3a는 NOTCH 신호 억제제의 결점인 파골세포 발생을 없애서 병용 치료를 NOTCH 의존성 종양에 대한 유망한 전략으로 만들었습니다.

 

또 다른 p53 표적 유전자인 WIP1 (Wild-type p53-induced phosphatase 1, protein phosphatase 1D라고도 함)은 p53 활성을 부정적으로 조절합니다.

WIP1 과발현은 야생형 p53이 있는 유방암에서 종종 발견되며 WIP1과 MDM2의 이중 표적화는 시너지 효과를 나타냅니다.

면역 반응 및 종양 미세 환경과의 상호 작용

p53은 또한 종양 성장을 방지하기 위해 면역 반응에 영향을 미치며, MDM2 억제제에 의한 야생형 p53 활성화가 면역 반응 및 종양 미세 환경에 미치는 영향에 관한 연구가 현재 나타나고 있습니다. 

MDM2 억제에 의한 p53 반응의 활성화는 수지상 세포 성숙을 강화하고, 종양 침윤 백혈구의 수준을 증가시키고, 종양 세포의 T-세포 매개 살상을 유도합니다. 

이 p53 의존성 면역 활성화는 면역 억제 능력을 특징으로 하는 종양 미세 환경을 표적으로 삼는 데 중요합니다.

Nutlin-3a는 또한 NKG2D 에 대한 리간드의 p53 의존적 상향 조절을 통해 자연 살해 세포를 활성화하는 데 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

 

또한, nutlin-3a는 면역 수용체 PD-L1 (프로그래밍된 사멸-리간드 1) 및 CD276 (분화 클러스터 276, B7-H3이라고도 함)을 뚜렷한 방식으로 유도합니다.

MDM2 억제에 의한 PD-L1 및 CD276의 상향조절은 암세포의 T-세포 사멸을 감소시킴으로써 이 치료의 길항 효과를 초래합니다. 

이러한 발견은 MDM2 억제가 암세포의 면역 회피에 기여할 수 있음을 입증합니다. 

그러나 면역 회피는 복잡하고 다른 많은 규제 메커니즘을 포함합니다.

한 최근 결과는 MDM2 억제제가 PD-L1 발현의 변화와 상관없이 항 PD-1 요법과 함께 T 세포 매개 살해에 대해 종양을 민감하게 만들 수 있음을 나타냅니다.

p53과 면역 반응 사이의 상호작용에 대한 이러한 보고서는 다음과 같은 질문을 제기합니다.

종양 미세 환경에서 p53에 의한 성공적인 면역 활성화의 결정 요인은 무엇입니까? 

그리고 이것이 환자별 치료를 개선하기 위해 어떻게 번역될 수 있습니까? 

이러한 질문은 유방암, 진행성 고형 종양, 지방육종, 전이성 흑색종, 결장직장 및 신장 세포 암종에 대해 시작된 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 MDM2 억제제 및 단일 클론 항체의 결합치료의 임상 시험에서 해결되고 있습니다.

MDM2 억제제의 p53 독립적 메커니즘

MDM2는 p53 조절의 주요 역할 외에도 DNA 복구, DNA 복제, 미토콘드리아 역학, 혈관신생 및 유전자 발현에도 관여합니다. 

앞서 기술한 바와 같이, MDM2 억제는 일반적으로 TP53 돌연변이  를 가지고 있는 것보다 야생형 p53 세포에서 더 효과적입니다 (그림 3 ).). 

그러나, p53-돌연변이 또는 p53-null 세포주는 MDM2 억제가 p53-독립적이지만 MDM2-의존적 방식으로 세포에 영향을 미친다는 것을 입증했습니다. 

주로 다른 단백질에 대한 MDM2 결합의 중단 또는 MDM2 억제제의 표적 외 활동에 의해 발생하는 여러 p53 독립적 반응이 문서화되어 있습니다.

 

전자의 경우, MDM2의 N-말단 도메인은 p73, p63, DP1, HAUSP, hTERT, NUMB 및 NOTCH 와 같은 많은 단백질에 대한 중요한 상호작용 인터페이스를 나타내며, 이 도메인에 결합하는 MDM2 억제제는 잠재적으로 이러한 상호작용을 없앨 수 있습니다. . 

더욱이, MDM2는 구조적 가소성을 나타내며 알로스테릭 변화는 그 기능에 영향을 미칩니다, 이는 N-말단 상호작용 단백질만이 MDM2 억제제에 의해 영향을 받는 것이 아님을 의미합니다. 

nutlin-3의 p53 독립적인 작용에 대한 첫 번째 증거 중 하나는 Ambrosini et al. 야생형 p53, 돌연변이 p53 또는 결손 p53을 발현하는 세포주에 대한 nutlin-3a의 효과를 비교함으로써, 그들은 MDM2와 E2F1 사이의 상호작용의 억제로 설명되는 p53 독립적인 E2F1 안정화를 보여주었습니다. 

Nutlin-3a는 E2F1 활성화 및 후속적인 proapoptotic p73 및 NOXA의 전사를 통해 유전 독성 물질의 세포 독성을 강화했습니다.

 

p53 독립적인 nutlin-3a 유도 세포 사멸에 p73 이 관여하는 것은 여러 연구에서 조사되었습니다. 

p73의 가장 긴 isoform이며 p53과 유사한 transactivation 도메인을 포함하는 TAp73α는 p53 반응 유전자를 transactivate할 수 있는 p53 계열 구성원입니다. 

MDM2는 소수성 포켓을 통해 TAp73의 N-말단 영역에 결합하여 TAp73 전사 활성을 억제합니다.

Nutlin-3a는 상호 작용을 방해하여 TAp73 전사 활성을 증가시킵니다. 

p73 또는 우성 음성 p73 형태에 대한 siRNA를 사용하여 p53-돌연변이 또는 p53-null 세포에서 nutlin-3a의 세포사멸 효과는 실제로 p73 전사 활성에 의존하는 것으로 나타났습니다. 

또한 E2F1을 통한 가능한 활성화는 제외되었습니다.

흥미롭게도, nutlin-3a는 E2F1과 p73을 모두 활성화하여 독소루비신 내성 p53 돌연변이 신경모세포종 세포주에서 세포독성을 강화했으며, 매우 공격적인 화학내성 p53-null 종양에 대한 잠재적 이점을 보여주었습니다.

 

MDM2의 혈관신생 촉진 효과는 발암 활성 중 하나를 나타내며 정상 산소 상태와 저산소 상태 모두에서 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 및 HIF-1α (저산소증 유도 인자 1-α)의 상향 조절과 관련이 있습니다.

 p53과 HIF-1α 사이의 누화는 복잡하며 세포 유형, 스트레스 유형 등에 따라 병렬로 또는 경쟁적으로 작용할 수 있습니다.

이러한 복잡성은 VEGF 발현에 영향을 미치는 HIF-1α 단백질 및 VEGF mRNA와의 독립적인 MDM2 상호작용에 의해 강조됩니다.

MDM2 억제는 HIF-1α 활성화 억제 및 VEGF 발현 차단을 통해 항혈관신생 활성을 갖는다.

기계적으로 HIF-1α는 MDM2에 결합하고 nutlin-3a는 이 상호작용을 억제합니다. 

p53-null 세포에서 nutlin-3는 저산소 반응을 조절하기 위해 HIF-1α C-말단 전이활성화 도메인에 결합하는 MDM2를 해리함으로써 HIF-1α를 기능적으로 불활성화시킬 수 있습니다.

 

MDM2 길항제의 적용은 역설적으로 야생형 p53과 MDM2 사이의 양성 피드백 루프로 인해 MDM2 상향 조절로 이어질 것입니다. 

이 메커니즘은 야생형 p53 활성을 감소시켜 부분적 저항성을 유발하는 것으로 제안되었습니다. 

 

한편, MDM2는 HIPK2 (homeodomain-interacting protein kinase 2), Ser46에서 p53의 인산화를 담당하는 세린-트레오닌 키나아제를 분해하여 세포 사멸을 강화합니다.

따라서 nutlin-3는 MDM2 매개 분해에 의해 HIPK2를 감소시켜 세포사멸 대신 유사분열 정지를 일으키고 HIPK2 발현 또는 기능의 차이는 MDM2 억제에 대한 민감도에 기여합니다.

 

IGF-1R (인슐린 유사 성장 인자 1형 수용체)은 nutlin-3 유도 MDM2의 상향 조절에 의해 조절되어 IGF-1R 분해를 초래하는 단백질의 또 다른 예입니다.

IGF-1R은 알려진 MDM2 기질이며 많은 악성 종양에 관여합니다.

흥미롭게도, nutlin-3a는 p53 상태와 무관하지만 MDM2와의 상호작용에 의존하는 과정인 IGF-1R 활성화를 유발하여 ERK 활성화를 미세 조정하고 p53 의존성 nutlin-3 유도 ERK 신호 전달에 기여합니다.

또한, IGF-1R/AKT의 기저 활성화 증가를 특징으로 하는 시스플라틴 저항성 골육종 세포는 nutlin-3a에 과민성을 나타내지만 AKT 의존성 autophagy 플럭스를 감소시키고,  IGF-1R, AKT 또는 autophagy 플럭스를 억제하면 nutlin-3a 반응이 개선됩니다.

 

MDM2는 세포질과 미토콘드리아에 국한되어 산화 호흡 관련 단백질에 영향을 미칠 수 있습니다.

Nutlin-3a 는 미토콘드리아 대사에 관여하는 효소인 DLD (dihydrolipoamide dehydrogenase)와의 MDM2 상호작용에 의해 매개되는 미토콘드리아 단백질-단백질 상호작용을 교란시킵니다.

최근에 ROS 생산과 미토콘드리아 세포사멸에 MDM2가 관여한다는 것이 입증되었으며 호흡 사슬에서 NDFUS1 (NADH:ubiquinone oxidoreductase 75 kDa Fe-S protein 1)과의 상호작용에 의존합니다. 

nutlin-3a 처리 후, 호흡에 대한 MDM2의 효과는 MDM2와 NDFUS1의 증가된 연관성에 의해 강화됩니다.

 

MDM2 길항제는 MDMD2/MDMX 결합뿐만 아니라 다른 많은 p53-단백질 상호작용에도 관여하는 p53 잔기를 모방하도록 설계되었기 때문에 이러한 유형의 MDM2 길항제는 비표적 활성을 발휘합니다. 

비표적 결합은 BCL-X L 및 BCL-2에 대해 문서화되었으며 p53-전사 독립적인 미토콘드리아 세포사멸에 기여할 수 있습니다.

 

MDM2 억제제의 또 다른 p53 독립적 효과는 DNA 손상 수준에서 조사되었습니다. 

유전독성이 없는 것으로 종종 설명되는 MDM2 억제는 이중 가닥 파손, H2AX Ser139 인산화 및 ATM, Chk2 및 BRCA1의 활성화에 의해 문서화되는 바와 같이 일부 상황에서 DNA 손상 반응을 유발할 수 있으며 이러한 이벤트는 p53-null 세포에서 p53과 독립적으로 발생합니다.

DNA 손상 반응의 활성화는 MDM2 고갈 후에도 나타났으며, 이는 MDM2 길항작용과 관련이 없음을 시사합니다.

MDM2 억제제에 의한 MDM2-독립적 DNA 손상의 메커니즘은 확인되지 않았지만, MDM2 및 MDMX는 p53과 독립적으로 DNA 손상 복구에서 역할을 합니다[.

흥미롭게도, 야생형 p53 및 p53-null 세포에서 nutlin-3a 유도 MDM2의 상향 조절은 DNA 이중 가닥 파손 복구를 억제합니다.

따라서 MDM2 억제제는 세포에서 더 높은 돌연변이 수준을 유발할 가능성이 있습니다.

또한 p53-null 또는 p53-돌연변이 세포에서 MDM2 억제는 DNA 손상제, 삼산화비소 또는 보르테조밉과 같은 다른 암 치료의 효과를 강화합니다. 

p53-null 또는 -돌연변이 세포에서 MDM2 억제의 잠재적 이점을 언급했지만 이들은 야생형 p53 종양에 초점을 맞춘 임상 시험의 대상 그룹이 아닙니다.

MDM2 억제에 대한 내성 획득

획득 저항은 진행성 및 전이성 종양의 주요 장애물 중 하나입니다. 

종양은 처음에는 치료에 잘 반응할 수 있지만, 종양유전자의 활성화, 종양억제인자의 불활성화 돌연변이, 약물 흡수 및 면역 감시에 영향을 미치는 종양 미세환경의 변화 및 기타 많은 요인에 의해 적응된 비반응 세포의 출현이 있다.

비유전독성 표적 치료제의 일종인 MDM2 억제제는 기존의 화학 요법에 비해 후천적 내성 문제가 덜할 것으로 생각되었다.

불행하게도, 획득된 저항성은 MDM2 억제제에 대한 특별한 문제를 나타냅니다.

짧은 치료로도 다양한 세포주에 걸쳐 저항성 세포 집단이 생성되기 때문입니다..

화학요법제의 유출로 이어지는 P-당단백질과 같은 ABC 수송체의 활성화로 인한 내성은 결장직장암 세포에서 nutlin-3a에 대한 내성에 중요한 역할을 합니다.

 

MDM2 억제제의 후천적 내성의 주요 원인은 새로운 돌연변이의 획득에 기인합니다. 

적응 세포는 주로 DNA 결합 도메인을 코딩하는 서열 에서 TP53 의 기능 상실 돌연변이를 획득하는 것이 특징입니다.

더욱이, 이러한 저항성 세포는 새로운 돌연변이에 의해 나타나며 추가 MDM2 억제제 적용뿐만 아니라 광범위한 화학 요법에도 저항성이 있습니다.

흥미롭게도, TP53 유전자 돌연변이의 빈도는 세포독성제보다 MDM2 억제 후에 훨씬 더 높으며, 이는 TP53 에 대한 선택 압력을 나타냅니다.

MDM2의 p53 독립적인 기능이 이 선택 과정에 관여한다는 것을 암시합니다.

 

연장된 MDM2 억제 후 TP53 돌연변이가 가장 빈번 하지만 , 다른 조절 경로도 변경되며 획득된 다제 내성의 원인일 가능성이 있습니다. 

내성 세포의 전체 게놈 시퀀싱 및 전사체 분석 결과 N-RAS(신경모세포종 RAS 바이러스 암유전자 상동체), MAPK/ERK, IGFBP1(인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 1) 및 NF-κB(핵 인자-κB)가 상향 조절됨이 밝혀졌습니다..

이러한 경로의 활성화는 세포 사멸에 대한 저항성의 출현을 설명하지만 분자 과정에 대한 더 깊은 이해를 위해서는 추가 조사가 필요합니다. 

최근 연구에서 Deben et al. [ 238]는 비소세포 폐암에서 유래한 저항성 세포가 상피-중간엽 전이를 촉진하는 인자의 유전자 발현을 증가시킨다는 것을 발견했습니다. 

N-cadherin, vimentin 및 Snail의 유전자 발현을 유도하는 전사 인자 LEF-1(lymphoid enhancer-binding factor 1)의 수준은 nutlin 내성 세포에서 유의하게 증가했습니다. 

저항성 클론에서 상향 조절된 다른 요인은 종양 침범, 신생혈관형성 관련 및 염증 관련 단백질(예: CSF1-2, IL-5, IL-13, PD-L1, PD-L2, CD73, 갈렉틴-3 및 CXCL1-3). 

이러한 염증 분자와 체크포인트의 생성은 종양 미세 환경에 영향을 미치고 종양 세포 생존을 증가시켜 화학 저항성에 기여합니다..

 

전체적으로 적응된 세포는 p53 불활성화 돌연변이, 증가된 증식 및 침습성 활성 또는 종양 미세 환경의 변화로 인해 p53 활성의 손실을 특징으로 합니다. 

획득된 내성은 종양 세포 제거를 위해 p53 활성화를 사용하는 다른 화학 요법[ 203 ] 또는 MEK 억제제[ 240 ] 와 같은 다른 표적 요법 의 효과를 손상시킬 것입니다. 

따라서 치료적 접근의 순서와 조합이 중요한 고려사항이 될 것이다.

 

임상 시험의 초기 결과는 MDM2 억제제가 기존 세포 하위 집단을 선택 하여 더 높은 비율의 TP53 돌연변이 하위 클론을 유도함을 확인합니다. 

흥미롭게도 이러한 돌연변이 서브클론은 치료 중단 후 감소합니다.

이러한 TP53 돌연변이가 치료 효과를 손상시킬지는 아직 알려지지 않았습니다. 

 

결론 및 관점

야생형 p53을 보유하는 암세포에서 MDM2 억제제는 p53 활성화와 관련하여 만족스러운 결과를 가져왔습니다. 

불행하게도 이 활성화의 전반적인 결과는 p53 경로 활성화 또는 p53 독립적인 MDM2 기능에 영향을 미치는 여러 요인으로 인해 크게 다릅니다(그림  5). 

또한, MDM2 억제제 반응은 다른 시스템에서 동일한 유전적 변형에 의해 다르게 영향을 받으며, 환자 반응 예측은 종양 내 이질성, 면역 체계의 영향, 영양 등에 의해 더욱 복잡해집니다.

이 다양성 때문에 MDM2 억제에 대한 보편적인 예측 바이오마커를 찾으려는 노력은 실패할 가능성이 높습니다.

그러나 개별 환자의 저항성을 담당하는 특정 경로에 대한 이해가 향상되면 특정 바이오마커를 예측하는 데 도움이 될 것입니다.

단일 마커가 아닌 마커 패널이 맞춤형 의학에서 MDM2 억제제를 최적으로 사용하기 위해 평가되어야 합니다. 

예를 들어, AML은 일반적으로 야생형 p53을 가지고 있지만 FLT3 돌연변이 로 인해 MDM2 억제제에 대한 민감도가 낮습니다.

전임상 연구에서 MDM2와 FLT3의 이중 억제가 이러한 환자의 결과를 향상시키는 것으로 나타났으며 이러한 결과를 기반으로 임상 시험(NCT04496999)이 진행 중입니다. 

유사하게, 이 검토에서 언급된 MDM2 억제제 반응의 모든 결정 요인은 추가 연구할 가치가 있지만, 우리는 그것들이 모두 중요한 역할을 할 것으로 기대하지 않으며, 이러한 요인의 재평가는 반응 예측 및 개별 종양에 대한 최상의 병용 요법을 포함하여 치료 결정을 알립니다. 

불행하게도 돌연변이 p53 서브클론의 촉진은 MDM2 억제 후에 발생하지만, MDM2 억제제의 중단은 그들의 퇴보로 이어진다.

더 높은 단일 용량의 MDM2 억제제가 p53 세포사멸 반응을 활성화하는 데 더 효과적이라는 것은 후천적 내성을 줄이기 위해 MDM2 억제의 용량과 기간을 재고해야 한다는 것을 나타냅니다. 

 

마지막으로, 종양 특이적 표적 약물과 함께 MDM2 억제제를 평가하는 진행 중이거나 계획된 임상 시험의 결과는 예측 가능한 바이오마커를 식별하고 개인화된 의학 시대에 적절한 조합 요법을 설계하는 데 유용한 정보를 제공해야 합니다. 

아직 완전한 성공은 아니지만 MDM2 억제제의 미래는 밝습니다.

그림 5

MDM2 억제제에 대한 반응 결정 요인. 

MDM2 억제제에 대한 민감도를 결정하는 요인의 전반적인 표현은 MDM2 의존 결정인자, p53 의존 결정인자, 비표적 및 기타 결정인자로 나뉩니다. 

결정 요인은 관련 단백질 그룹으로 나뉩니다. 

이러한 모든 요인은 p53-MDM2 상호 작용 인터페이스를 방해하도록 설계된 MDM2 억제제에 대한 민감도에 영향을 미치는 것으로 문헌에 보고되었습니다.