악액질에 대한 잠재적 솔루션: 글루타민분해 억제제 등

2015

https://www.cancertreatmentsresearch.com/potential-solutions-against-cachexia-glutaminolysis-inhibitors/?highlight=%22respiration%20inhibitors%22 

Potential solutions against Cachexia: Glutaminolysis inhibitors and more - Cancer Treatments - from Research to Application

Potential solutions against Cachexia: Glutaminolysis inhibitors and more

 

악액질을 피하려면 젖산을 통한 글루타민 요구량을 줄여야 하고(아래 7개 항목 참조) 글루타민에 의존하는 암세포를 죽이기 위해서는 글루타민분해(예: EGCG), 글루타민 수송( 레티노산 ), 글루타민 수송 감소/억제해야 합니다. 혈액 글루타민감소 (페닐부티레이트).

 

배경

 

악액질은 암세포의 에너지 생산을 지원하는 주요 연료 중 하나가 혈장에서 가장 풍부한 아미노산인 글루타민이라는 사실에 기원을 두고 있습니다. 

실제로, 글루타민은 포도당 다음으로 포유류 세포가 성장과 증식을 촉진하는 주요 요소 중 하나입니다. 

글루타민은 미토콘드리아 글루타민분해를 통해 대사되어 암세포의 활동에 필요한 에너지로 전환됩니다. 

글루타민 필요의 결과로 전신 신호는 숙주 근육에서 글루타민을 동원합니다. 

(PET 스캔에서 보이지 않는 종양은 아마도 이 과정에 강하게 의존하고 있다는 점에 유의하십시오. 이 종양의 좋은 점은 빠르게 진화하지 않는다는 것입니다.)

 

이와 관련하여 미토콘드리아 억제, 글루타민분해 억제, 글루타민 결핍 유도(또는 더 나은 조합)는 악액질 억제에 도움이 되며 암세포가 다른 에너지원으로 전환하지 않으면 암을 죽일 수도 있습니다. 

분명히, 이 접근법을 포도당 분해 억제(예: 2DG 사용 ) 및/또는 포도당 결핍(예: 다이어트를 통한)과 결합하면 훨씬 더 나은 암 사멸 전략이 될 것입니다.

 

–> 미토콘드리아 표적화

글루타민분해는 미토콘드리아 의존적 과정이기 때문에 세포 미토콘드리아를 표적으로 하는 약물은 글루타민에 강하게 의존하는 종양에 대한 효과적인 항암 치료에 사용될 수 있습니다.

 

독시사이클린:
미토콘드리아를 표적으로 하는 항생제는 여러 종양 유형에서 암 줄기 세포를 효과적으로 근절합니다.

즉, 암을 전염병처럼 치료합니다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25625193참고:

이것은 일반적으로 하루에 200mg을 복용하는 일반적인 항생제입니다.

 

메트포르민: 

구연산회로에서 복합체 I의 억제 : 글루타민에 의존하는 암세포는 미토콘드리아가 포도당 대신 글루타민을 사용하여 동화작용 전구체를 생성하도록 합니다. 

글루타민은 시트르산 회로 안팎으로 흐르고 전자 전달 사슬을 사용하여 NAD+가 지속적으로 재생되도록 합니다. 

세포의 미토콘드리아에서 이러한 효과를 억제하는 약물이 개발되었으며, 메트포르민이 그 중 하나입니다.

메트포르민은 글루타민 대사를 표적으로 할 뿐만 아니라 혈당 농도를 낮추기도 합니다. ( 참고 .) "메트포르민 단독 또는 2-DG와 함께 글루타민 소비 억제" ( 참고 .)

그러나 다른 연구에서는 메트포르민 치료가 환원성 글루타민 대사에 대한 전립선암 세포의 의존성을 증가시켰고 메트포르민과 글루타민 대사의 특정 억제제를 병용하면 전립선암 치료에 시너지 효과가 있을 수 있다고 제안합니다 . 1000mg/일

 

HCA:
구연산 순환도 억제합니다
. 참고: 이것은 일반적으로 1500mg/day로 섭취하는 보충제입니다.

 

포스포에탄올아민 & 메클리진

 

–> 표적 글루타민 분해

에피갈로 카테킨 갈레이트(EGCG) :
녹차 폴리페놀은 수많은 약리학적 효과를 가지고 있으며 그 중 하나는 GDH(80)를 억제하는 것입니다. 

GDH에 대한 EGCG의 효과는 포도당 결핍 또는 해당 작용 억제 동안 글루타민 중독 암세포를 죽이고(17, 18) 신경모세포종 이종이식편의 성장을 억제하는 데 사용되었습니다(15). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3754270/참고:

이것은 일반적으로 하루에 3000mg을 섭취하는 보충제입니다.

 

시스테인
NAC(N-Acetyl Cysteine)와 같은 시스테인 제공 물질도 보충제로 사용할 수 있습니다(그러나 이것은 강력한 항산화제이므로 3BP와 같은 산화촉진제 암 치료에는 적합하지 않습니다)

 

레티노산(비타민 A)
레티노산은 심각한 항암 특성을 가진 알려진 약물입니다. 

덜 알려진 것은 ASCT2(SLC1A5) 억제 특성입니다. 

다음은 레티노산이 실제로 ASCT2를 감소시킬 수 있음을 나타내는 최근 연구입니다.

ASCT2의 억제는 3T3-L1 세포에서 all-trans 레티노산 유도 지방 생성 감소에 필수적입니다 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc /articles/PMC4511454/

 

이 연구는 또한 "매일 비타민 A 섭취에 의한 Asct2 억제는 비만을 줄이는 데 충분할 수 있음"을 나타냅니다.

–> 글루타민 고갈

Phenylbutyrate:
혈중 글루타민 수치를 낮춥니 다.
참고: 이것은 암 치료에서 하루에 5~10g을 섭취하는 약물 치료 요소 회로 장애입니다. 그것은 매우 비싸지 만 처방전이 있으면 보험으로 처리 될 수 있습니다.

 

–> 기타

c-Myc 억제제: 세포 주기와 포도당 대사를 조절하는 알려진 기능 외에도 최근 연구에 따르면 Myc는 글루타민 이화작용을 자극하는 역할을 합니다( Ref ). 

이 점에서 Myc의 억제는 특히 종양이 글루타민에 강하게 의존하는 좋은 항암 전략이라고 제안되었습니다.

 

Butyrate :
butyrate는 세포 분화 과정에서 백혈병, 전립선암, 결장암 세포주에서 c-Myc mRNA의 발현과 단백질 발현을 감소시키는 것으로 나타났다[119-121]. 

암세포에서 글루타민분해를 촉진하고 해당 효소의 발현을 유도하는 c-Myc의 역할을 감안할 때, 부티레이트 처리에 의한 감소된 c-Myc 발현이 암세포 대사의 정상화에 기여할 수 있다고 추측하는 것은 유혹적입니다. https://www.dkfz.de/en/tox/download/gerh/pdf-files/Biomedical-Research-Clarissa-Gerhauser.pdf  .참고: 이것은 일반적으로 하루에 몇 그램씩 섭취하는 보충제입니다.

 

Apigenin , Diclofenac , Baicalein 은 또한 c-MYC를 감소시킬 수 있습니다 .

 

어유 : 암 악액질 치료를 위한 에이코사펜타엔산(EPA, 어유에서 추출한 오메가-3 지방산) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2572135/#R104

 

–> 세포내 젖산 신호 억제 

젖산은 산화성 암세포에서 글루타민 흡수 및 대사를 촉진합니다  . http://www.tandfonline.com/eprint/tsQqJkgZFP2nRfk7WqHP/full

 

SiHa 및 HeLa 인간 암세포를 사용하여 이 연구는 세포 내 젖산염 신호가 산화성 암세포에서 글루타민 흡수 및 대사를 촉진한다고 보고합니다. 

그것은 모노카르복실레이트 수송체 1(MCT1)에 의한 세포외 젖산염의 흡수에 달려 있습니다. 

젖산은 먼저 저산소증 유발 인자-2α(HIF-2α)를 안정화하고 HIF-2α는 저산소증에 대한 반응을 모방하는 경로에서 c-Myc를 트랜스활성화합니다. 

결과적으로, 젖산 유도 c-Myc 활성화는 글루타민 수송체 ASCT2 및 글루타미나제 1(GLS1)의 발현을 유발하여 글루타민 흡수 및 이화작용을 개선합니다. 

 

이 대사 의존성에 대한 설명은 치료적 관심이 될 수 있습니다. 

첫째, MCT1을 표적으로 하는 젖산흡수억제제가 현재 임상시험에 진입하고 있다. 

그들은 글루타민분해를 간접적으로 억제할 가능성이 있습니다. 

 

둘째, 산화성 암세포에서 글루타민분해 억제에 대한 내성은 산화성 젖산 대사와 젖산 신호 증가에 의한 보상으로 인해 발생할 수 있습니다. 

결과적으로, 젖산 유도 c-Myc 활성화는 글루타민 수송체 ASCT2 및 글루타미나제 1(GLS1)의 발현을 유발하여 글루타민 흡수 및 이화작용을 개선합니다. 

 

위의 내용 옆에 종양 주변의 산성도가 높을수록 종양이 계속 성장할 수 있도록 글루타민이 더 많이 필요하다는 사실을 뒷받침하는 또 다른 최근 논문이 있습니다.

내산성을 통한 암세포 성장에서 글루타민의 역할 제안  http://jn.nutrition.org/content/131/9/2539S.full  암세포는 젖산이 축적되면서 호기성 해당작용의 수준이 크게 증가하는 것으로 알려진 현상입니다.

바르부르크 효과처럼. 분명히 암세포의 생존에는 정교한 내산성 시스템이 필요합니다. 

L-글루타민(Gln)은 오랫동안 암세포 성장에 필수적인 것으로 알려져 있으며, 이는 일반적으로 탄소 및 질소 공급원으로서 Gln의 영양가와 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 

Gln이 E. coli 에 대한 내산성을 제공한다는 최근 발견에 기초하여암모니아의 방출을 통해 우리는 암세포에서 Gln의 주요 역할은 효소 탈아미드화를 통해 영양을 제공하기보다는 산과 싸우는 것이라고 가정했습니다. 

이 편지에서 우리는 이 가설을 뒷받침하는 예비 실험적 증거를 제공합니다. 

우리는 Gln이 특정 글루타미나제 활성의 억제에 의해 손상되는 산성 스트레스에서 암세포가 생존하는 데 도움이 된다는 것을 보여줍니다. 

우리의 데이터는 현재 항암제로 임상 시험 중인 글루타미나제 억제제가 산성 환경에서 암세포가 생존하는 능력을 방해함으로써 작용할 수 있음을 시사합니다. 

우리는 또한 세포 배양에서 Gln의 일반적인 요구 사항이 내산성에서 중요한 역할을 하기 때문이라고 추측합니다.

 

나는 이것이 큰 발견이라고 생각하며, 그렇다면 젖산 신호를 피하고 글루타민분해를 억제하기 위해 다음 전략 중 하나 또는 여러 개를 적용할 수 있습니다.

1. 혈당을 줄 입니다. 이것은 할 수 있습니다
   • 적절한 식단(예: 제한된 케톤 생성 식단 또는 최소한 설탕 제거 등)으로 포도당을 제거하거나 "포도당이 되기 위해" 섭취
   • Metformin, Berberine 등으로 간 포도당 신생합성 감소
   • Hydrazine Sulfate로 간에서 젖산 전환 감소  http://www.cancertutor.com/hydrazine/
     .
2. 암세포에 의한 포도당 흡수 감소 :
   • 예를 들어 Phloretin https://www.cancertreatmentsresearch.com/?p=736을 사용하여 암세포에서 포도당을 운반하는 데 사용되는 포도당 운반체 GLUT1을 억제합니다  .
3. 젖산 생성 억제
   이것은 예를 들어 당분해의 다양한 단계를 억제하여 수행할 수 있습니다.
   • 2DG  https://www.cancertreatmentsresearch.com/?p=524
   • 3BP  https://www.cancertreatmentsresearch.com/?p=47
   • 구연산염
   • DCA(실제로 억제하지는 않지만 피루브산을 미토콘드리아로 전환)
     .
4. 암 세포 밖으로 젖산 내보내기 중지
   이것은 MCT4 억제제의 도움으로 수행할 수 있습니다. 즉, 암 세포 밖으로 젖산 수송을 담당하는 수송체를 억제합니다. 강력하고 접근 가능한 MCT4 억제제의 예는 다음과 같습니다.
   • 플로레틴  https://www.cancertreatmentsresearch.com/?p=736
   • 스타틴
   • 이부프로펜
   • 아마도 케르세틴
     .
5. 우리 몸의 젖산 제거
   고알칼리성 물질로 젖산을 중화  합니다.
   • 탄산수소나트륨(검증 예정)
   • 젤룸 방울  https://www.cancertreatmentresearch.com/?p=714
   • 타우로리딘(검증 예정)
   • 염화세슘  http://www.cancertutor.com/hydrazine/
   • 어떤 사람들은 소금에 절인 양배추 주스가 젖산을 제거하는 데 도움이 된다고 주장하기도 합니다. 이 진술을 확인해야 하지만 소금에 절인 양배추는 프로바이오틱스 활동으로 인해 어쨌든 가장 건강에 좋은 음식 중 하나이므로 어쨌든 사용할 것입니다
     .
6. 암세포에 의한 젖산 흡수 중지
   아직 젖산염이 남아 있는 경우 젖산염 신호 전달 가능성을 제거하기 위해 산화성 암세포에 대한 접근을 줄일 수 있습니다. 이는 다음과 같은 MCT1 억제제를 사용하여 수행할 수 있습니다.
   • 케르세틴
     .
7. 암세포의 미토콘드리아 속도를 늦춥니 다.
   위의 메커니즘 중 어느 것도 억제할 수 없다면 우리가 여전히 할 수 있고 효과적인 마지막 일은 글루타민을 필요로 하고 처리할 미토콘드리아를 억제하는 것입니다. 미토콘드리아는 예를 들어
   • HCA  https://www.cancertreatmentresearch.com/?p=956
   • 메트포르민
   • 독시사이클린
   • Meclizine  https://www.cancertreatmentsresearch.com/?p=667제 생각에는 항상 이러한 유사분열에 초점을 맞춘 요소 중 하나 이상을 위에서 언급한 것과 같은 해당 분해 억제제와 결합하는 것이 가장 좋습니다.

흥미롭게도, 이 젖산 신호 전달 관점에 기초하여 우리는 이미 글루타미노증에 대해 잘 작용하는 것으로 제안된 Metformin과 같은 요소를 사용하도록 제안하는 치료 전략을 개발할 수 있습니다. 

이 전략이 올바른 방향으로 향할 수 있음을 확인시켜 줘서 좋습니다.