HIF-1α--종양 저산소증 및 미토콘드리아 대사 표적화

 

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-020-01724-6

Targeting tumor hypoxia and mitochondrial metabolism with anti-parasitic drugs to improve radiation response 

해당과정, 글루타민분해 및 OXPHOS를 조절하는 HIF의 역할에 대한 도식적 표현. 

 

종양 유전자, 종양 억제 유전자 및 저산소 상태의 변화는 모두 암세포를 해당 작용으로 이끄는 HIF-1α의 중요한 유발 요인입니다. 

HIF-1α의 활성화는 GLUT 수송체 및 주요 대사 효소인 젖산 탈수소효소 A(LDH-A) 및 피루브산 탈수소효소 키나제 1(PDK1)을 활성화하여 해당과정으로의 포도당 채널링을 증가시킵니다. 

LDH-A는 미토콘드리아에서 피루브산 대사를 유도하여 젖산으로 전환합니다. 

PDK1은 미토콘드리아 피루브산 탈수소효소(PDH)를 억제하여 미토콘드리아에서 피루브산 산화를 방지합니다. 

HIF-1α는 또한 젖산 유출 수송체를 활성화하여 세포질에서 과도한 젖산염을 제거하여 세포외 산성화를 증가시킵니다. 

종양 미세환경의 pH를 낮추어, 젖산은 혈관 신생, 세포 이동 및 면역 억제 경로를 활성화하여 종양 세포에 생존 이점을 제공합니다. 

정상 세포는 트리카르복실산(TCA) 주기에 의해 조절되는 미토콘드리아에서 피루브산 대사를 이용합니다. 

TCA 주기, NADH, FADH2의 산물은 전자 수송 사슬(ETC) 사슬에 전자를 제공합니다. 

이 과정을 산화적 인산화(OXPHOS)라고 하며 ATP를 효율적으로 생성합니다. 

HIF-1α는 PDK1을 활성화하여 미토콘드리아 OXPHOS를 감소시키고, 이는 PDH를 후속적으로 억제합니다. 

또한 비효율적인 전자 전달의 결과로 생성되는 과잉 활성 산소 종(ROS)을 억제하여 산화 스트레스로부터 암세포를 보호합니다. 

저산소 상태와 그에 따른 에너지 위기 상황에서, 암세포는 또한 에너지 생산을 위해 지방산과 아미노산 생합성을 자극하기 위해 글루타민을 사용합니다. 

HIF-2α는 글루타메이트로 전환되고 TCA 회로를 보충하는 글루타민 흡수를 향상시킵니다. 

글루타민분해 과정은 암세포의 에너지원으로 지방산과 아미노산을 생성합니다. 

글루타메이트는 또한 주요 항산화제이고 ROS를 소멸시켜 세포독성 ROS로부터 암세포를 보호하는 글루타티온 생합성에 사용됩니다. 

 

HIF – 호기성 해당 분해의 동인

정상적인 건강한 세포의 대사 요구 사항은 빠르게 증식하는 암세포와 상당히 다릅니다. 

에너지 생산을 위해 주로 미토콘드리아 산화적 인산화(OXPHOS)에 의존하는 정상 세포와 달리 대부분의 암세포는 사용 가능한 산소가 충분하더라도 포도당을 젖산으로 전환하는 호기성 해당 작용을 우선적으로 사용합니다. 

Warburg 효과로 알려진 이는 암세포의 비정상적인 증식을 초래하고 악성 진행을 촉진합니다[ 42 ]. 

저산소증 유도 전사 인자 – HIF는 암세포를 해당 표현형으로 유도하는 데 중요한 역할을 합니다

호기성 해당과정 동안 피루브산으로 전환된 포도당은 미토콘드리아에서 OXPHOS를 거치는 대신 세포질 내에서 젖산으로 환원됩니다[ 22 ]. 

이 반응은 2개의 대사 효소인 젖산 탈수소효소 A(LDH-A)와 피루브산 탈수소효소 키나아제 1(PDK1)의 HIF-1α 유도 유전자 발현을 통해 매개됩니다[ 22 ]. 

LDH-A는 피루브산을 젖산으로 전환하는 데 필수적이며 PDK1은 피루브산 탈수소효소(PDH)를 비활성화하고 미토콘드리아에서 피루브산 산화를 방지합니다[ 22 ]. 

HIF-1α는 또한 젖산 생산이 세포 pH를 감소시켜 암세포에 유독하기 때문에 특수 모노카르복실레이트 수송체 – 4(MCT4)를 통해 젖산 유출을 조절합니다[ 43]. 

따라서 저산소증과 HIF-1α는 미토콘드리아로의 입력을 감소시켜 OXPHOS와 미토콘드리아 호흡을 억제하면서 해당과정으로의 포도당 채널링을 증가시킵니다(그림 1 )[ 44 ]. 

 

암세포의 악성 표현형은 증가된 해당 속도, 젖산염 생산 및 젖산염 배설에 의해 뒷받침되어 세포외 산성화를 초래합니다.

젖산 – 종양 형성을 위한 신호 분자

해당과정의 부산물로서 다량의 젖산 생성은 암세포 이동, 혈관신생, 전이 및 면역억제와 같은 암 표현형을 조절하는 데 중추적인 역할을 합니다[ 43 ]. 

연구에 따르면 젖산염은 내피 세포와 종양 세포에 의한 HIF-1 매개 혈관신생 성장 인자 및 수용체(VEGF 및 VEGFR2)의 상향조절을 통해 혈관신생을 자극합니다[ 46 , 47 ]. 

Vegran et al. 2011년에는 젖산이 NF-κB/IL-8 신호전달을 촉진하여 HIF와 무관하게 혈관신생을 조절한다고 보고했습니다[ 48 ]. 

또한 젖산은 N-MYC 다운스트림 조절 유전자 3(NDRG3)에도 결합하는데, 이는 저산소 상태에서 고도로 유도되고 Raf-ERK 경로 신호를 활성화하여 혈관신생을 촉진합니다.49 ]. 

세포외 젖산 축적은 또한 CD44와 섬유아세포에 대한 히알루론산 작용의 상호작용을 촉진하여 세포 접착, 운동성 및 증식을 조절함으로써 암세포 이동을 촉진합니다[ 50 ]. 

흥미롭게도 젖산은 세포가 면역 감시를 피할 수 있게 하여 암세포에 생존 이점을 제공합니다[ 51 ]. 

이것은 주로 젖산이 세포독성 T 세포와 자연살해(NK) 세포의 세포자멸사를 유도하고 골수 유래 억제인자의 증식을 촉진하여 NK 및 T 세포 활성을 더욱 감소시키기 때문에 발생합니다[ 51 ].

암의 미토콘드리아 생합성 및 산화적 인산화

호기성 해당작용의 증가된 속도는 암세포가 OXPHOS의 감소된 속도를 가져야 함을 시사합니다. 

그러나 현재 연구에 따르면 일부 암은 해당 작용과 함께 에너지 생산 및 생체 내 진행을 위해 미토콘드리아 생합성 및 OXPHOS에 의존하기도 합니다 [ 52 , 53 ]. 

앞서 언급한 것은 암세포가 높은 대사 가소성을 나타내고 다양한 선택 압력에서 대사 표현형을 변경할 수 있다는 개념에 의해 뒷받침됩니다[ 53 ]. 

Shen et al.의 최근 연구. 2020년 보고된 바에 따르면 소아 HGG는 미토콘드리아 OXPHOS에 대한 의존도가 감소된 해당과정 표현형을 나타내지만 PDK1 억제제인 ​​디클로로아세테이트에 의한 해당과정의 억제는 PDH 활성을 증가시켜 OXPHOS를 자극합니다.54 ]. 

 

또 다른 연구에서는 다양한 신경교종 세포주가 ATP 생산을 위해 미토콘드리아 OXPHOS에 높은 의존성을 가지고 있고 [ 55 ] 호기성 해당작용을 선호하는 신경교종 세포가 포도당 결핍 조건에서 OXPHOS로 전환될 수 있음을 발견했습니다[ 56 ]. 

이것은 암세포가 대사 재프로그래밍을 겪을 수 있고 종양 미세 환경의 조건에 따라 해당 과정과 OXPHOS 사이를 전환할 수 있는 능력을 갖추고 있음을 의미합니다.

 

OXPHOS 대사 경로는 TCA 회로로 향하는 피루브산의 미토콘드리아 흡수를 포함합니다. 

이 경로는 미토콘드리아 내부 막에 존재하는 전자 수송 사슬(ETC) 복합체 I-IV를 통해 ATP 생산을 조절합니다[ 53 ]. 

전자 공여자 NADH, FADH 2 및 석시네이트는 ETC 복합체를 활성화하고 ETC 복합체를 통한 전자의 수송은 미토콘드리아 기질에서 막간 공간으로 H + 이온을 펌핑하게 합니다[ 53 ]. 

여기에서 산소는 최종 전자 수용체 역할을 하고 복합체 IV를 가로질러 양성자를 운반합니다. 

이 결과적인 양성자 구배는 ATP 생산을 생성하는 복잡한 V-ATP 합성효소를 통해 미토콘드리아 기질로의 양성자 흐름을 자극합니다(그림 1에 요약됨). ).

암 줄기 세포와 미토콘드리아 대사

암 세포의 하위 집단인 CSC는 종양 이질성에 기여하고 종양 재발 및 전이성 전파에 중요한 역할을 합니다

CSC의 이러한 특징은 항종양 요법의 효능을 제한하고 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 내성으로 인해 전체 종양 영역에 걸쳐 균일한 치료 효과를 방지합니다[ 57 , 58 , 59 ]. 

CSC는 역동적이고 가역적인 변화를 겪으며 빠른 DNA 복구, 산화 스트레스에 대한 저항성, 저영양소 미세 환경에 대한 적응 등의 기능으로 인해 강력한 행동을 나타냅니다[ 60 ]. 

이러한 내성 CSC는 생존 및 번식을 위해 미토콘드리아 생물 발생에 크게 의존합니다 [ 58 , 61]. 

 

Vlashi et al. 2011년에 관찰된 바에 따르면 분화된 신경교종 세포와 달리 GSC는 해당 작용이 덜하고 주로 미토콘드리아 기능과 OXPHOS에 의존하여 다량의 ATP를 생성합니다[ 62 ]. 

이러한 차이는 암세포의 고유한 대사 가소성과 암 대사의 동적 특성에 대한 아이디어를 뒷받침하며, 이는 암세포의 기원, 돌연변이 상태 및 종양 미세 환경의 영양소 가용성과 같은 요인에 크게 영향을 받습니다.

이 중 내성 GSC는 고유의 방사선 저항성으로 인해 방사선 치료 후에도 종양 덩어리를 다시 채울 수 있기 때문에 더 중요합니다. 

GSC는 OXPHOS를 사용하고 일반적으로 해당 작용을 표적으로 하는 치료법에 의해 보호되기 때문에, 이는 미토콘드리아 표적 치료법을 사용하는 것이 GSC를 제거함으로써 내성 및 재발 암의 치료에 성공적인 접근법이 될 수 있음을 시사합니다[ 62 ].

 

중요하게도, 이질적인 종양 집단 내의 암 세포의 하위 유형은 인접 암 세포에 걸친 대사 공생으로 인해 CSC와 유사한 표현형을 보유할 수 있어 불리한 조건에서 종양 발달을 촉진할 수 있습니다[ 57 ]. 

대사 공생의 개념은 저산소/해당 세포에서 생산된 젖산염을 산화 세포에서 ATP 생산에 연료를 공급하기 위해 재사용하는 것을 의미하므로 젖산염은 OXPHOS의 중요한 기여자 역할을 합니다[ 64 ]. 

 

MCT4 및 MCT1 종양에서 젖산 셔틀

화학 요법 또는 방사선 요법으로 유도된 산화환원 스트레스는 MCT4- 및 MCT1- 암세포 모두의 활성을 유도하는 HIF-1α의 상향 조절을 유발할 수 있습니다[ 57 ]. 

저산소 종양 세포는 MCT4 양성이며 해당 과정을 거칩니다. 

그들은 Warburg 표현형을 나타내어 과잉 젖산을 생산하고 MCT4를 통해 분비합니다. 

젖산염은 MCT1 양성인 산소가 있는 종양 세포의 기질로 작용하여 젖산염을 다시 피루브산으로 전환하고 미토콘드리아 OXPHOS에 연료를 제공함으로써 '역 Warburg 표현형'을 나타냅니다. 

이러한 MCT1 양성 암세포는 미토콘드리아가 풍부하고 이질적인 종양 집단에서 암 줄기 유사 세포와 유사하게 행동합니다 [ 57 , 66]. 

항종양 요법은 ROS를 증가시켜 기능하기 때문에 MCT1 양성 CSC가 미토콘드리아 경로를 통해 계속 기능하고 종양 개체군을 유지하여 종양 조직의 완전한 근절을 방지합니다[ 57 ]. 

MCT1을 표적으로 하는 것은 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되고 종양 세포를 방사선 요법에 민감하게 만들 수 있습니다[ 66 ]. 

MCT1은 HGG에서 고도로 발현되기 때문에[ 67 ], 미토콘드리아와 MCT1을 표적으로 하는 것은 공생을 방해하고 주요 대사 기질을 활용하는 종양의 능력을 감소시킬 수 있습니다[ 64]. 

 

또한, 미토콘드리아 OXPHOS의 억제는 종양 산소화를 증가시키고 종양의 방사선 감수성을 향상시켜 강력한 CSC 집단을 근절하고 암의 치료 반응을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

종양 미세 환경은 CSC의 줄기를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 

CSC는 종양 발달에 필수적인 성장 인자, 사이토카인 및 기타 세포외 기질 성분을 제공하고 치료 내성 및 원격 전이의 기초가 되는 CSC의 대사 표현형을 보존하는 인접 세포와 함께 틈새에 존재합니다[ 60 ]. 

HIF-1α와 HIF-2α의 발현이 증가된 저산소 미세환경도 CSC의 생존과 증식에 유리한 것으로 보고되었습니다.

연구에 따르면 GSC는 내피 세포 사이에 상주하여 혈관주위 틈새를 형성하며 높은 오스테오폰틴 발현은 GSC가 줄기 세포와 유사한 표현형을 획득할 수 있게 하고 저산소증으로 유도된 HIF-2α와 줄기 세포 마커 CD44의 상호 작용을 통해 방사선 내성을 촉진합니다. [ 68 , 69 ]. 

이 발견은 종양 저산소증과 방사선 내성이 있는 GSC 사이의 연결을 추가로 확립하고 신경교종의 방사선 반응을 개선하기 위해 이 두 요소를 모두 표적화하는 것이 필요함을 시사합니다.