HIF-1α의 강력한 억제제로서의 천연물

 

 

http://www.cjnmcpu.com/cn/article/doi/10.1016/S1875-5364(20)60008-5?viewType=HTML 

Natural products as potent inhibitors of hypoxia-inducible factor-1α in cancer therapy

Natural products as potent inhibitors of hypoxia-inducible factor-1α in cancer therapy

 

HIF-1 α 는 종양에서 과발현되고 많은 유전자의 전사를 조절하기 때문에 HIF-1 α 경로를 표적으로 하는 것은 항암 요법에서 유망한 전략으로 여겨진다. 

많은 연구는 천연 제품의 다른 유형은 HIF-1의 활성을 억제 할 수 있다고보고 이는 항 종양 효과를 발휘 할 수 있습니다

알칼로이드

Dictamnine은 Dictamnus dasycarpus 에서 유래하며 HIF-1 α 단백질 발현 을 하향 조절하여 항암 효과를 발휘합니다 . 

역학 연구에 따르면 딕탐닌은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR)/p70S6K/eIF4E 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로 를 억제하여 HIF-1 α 합성 을 감소시켜 HCT116의 증식, 이동 및 침입을 억제하는 것으로 나타났습니다. 세포 [ 33 ] . 

 

Sophora flavescens 의 뿌리에서 분리된 또 다른 알칼로이드인 matrine은 메신저 RNA(mRNA)와 HIF-1 α 의 단백질 발현을 현저히 감소시켜 대장암 세포의 성장을 억제합니다 [ 34] . 

 

베르베린은 또한 2.5 μmol·L -1 농도에서 유방암 세포에서 저산소증으로 인한 화학 내성을 역전시키는 것으로 보고되었습니다 . 

베르베린은 AMPK-HIF-1α 경로를 하향 조절하여 5 mg·kg -1 용량의 생체 내 독시사이클린 에 대한 MCF-7/저산소증 세포의 민감도를 향상시킵니다 [ 35 ] . 

II/III상 시험에서 결장직장 샘종이 있는 429명의 환자는 완전한 용종절제술 후 베르베린 치료(0.3g 1일 2회)를 받았고 그 중 36%(155명의 환자)에서 재발성 샘종이 있는 것으로 나타났습니다. 이는 위약 그룹의 47%보다 상당히 낮습니다. 216명의 환자), 심각한 이상반응은 보고되지 않았습니다( 표 1 ) [ 36 ] . 

 

pyrroloiminoquinone는 해양 스폰지 알칼로이드인 discorhabdin L이 HIF-1α/p300의 결합을 억제하는 능력을 나타냅니다. 따라서 HIF-1α 전사를 감소시켜 0.1-10 μmol·L-1 농도에서 HCT116 세포에 항종양 효과를 발휘합니다.

 

 Strychnos nux-vomica 의 종자에서 분리된 Brucine 은 15mg·kg -1 의 용량에서 H22 종양의 성장을 유의하게 억제하고 HIF-1의 전사 활성을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다[ 39 ] . 

 

또한, Evodia rutaecarpa 의 퀴놀론 알칼로이드인 evodiamine 은 0.5, 1 및 2 μmol·L -1 농도에서 LoVo 세포에서 HIF-1 α 의 발현을 감소시킵니다 . 

다양한 용량의 에보디아민(5, 10, 20 mg·kg -1 )은 LoVo 종양 이종이식편의 성장을 억제하고 생체 내 HIF-1 α 발현 을 감소시켰습니다

테르페노이드

ginsenoside Rg3는 EGF 유도 HIF-1 감소시키는 것으로보고되었다

 

메이테누스 일리시폴리아( Maytenus ilicifolia ) 에서 분리된 트리테르페노이드 퀴논 메티드인 Pristimerin은 농도 및 시간에 따라 HIF-1 α를 억제합니다.

단백질 수준 발휘 스핑 고신의 항 종양을 감소시킴으로써 이는 0.5 및 1 μmol·L-1 농도의 저산소 조건에서 HIF-1α의 조절제입니다.

 

Tripterygium wilfordii 의 세포독성 diterpenoid triptolide 는 28, 56 및 139 nmol·L -1 농도와 0.2 mg·kg-1의 용량에서 생체 내에서 HIF-1α 발현을 감소시킵니다.에서

췌장 종양의 성장을 억제하기 위해 HIF-1 α 수준을 감소시키고 HIF-1 α 발현 을 감소시키는 것으로 나타 났습니다.

 

Brucea종에서 분리된 Brusatol 은 HIF-1 α를 하향 조절하여 HCT116 세포의 증식을 억제하는 능력을 나타냅니다. 추가 연구에 따르면 60 nmol·L -1 brusatol은 HIF-1 α 단백질의 분해를 가속화합니다. 

HIF-1 α 단백질의 약 55%가100분에 남아 있고 HIF-1의 전사 활성을 손상시켜 HCT116 세포에서 VEGF 발현, 해당 효소 발현 및 포도당 소비를 감소시켰습니다 [ 44 ] . 

 

Simarouba glauca 의 종자에서 분리된 Glaucarubinone은 HIF-1 α 의 발현을 억제합니다.

결장직장암(CRC) 세포에서 0.5 μmol·L -1 및 1 mg·kg -1 농도의 글라우카루비논 은 CRC 이종이식편의 성장을 유의하게 억제하고 생체 내 HIF-1 α 발현 을 하향 조절합니다 [ 45 ] . 

 

Diacetoxyscirpenol은 생체 내 에서 여러 유형의 암세포와 폐암에서 항종양 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다 . 

추가 연구는 diacetoxyscirpenol이 HIF-1 α 단백질 의 합성을 억제하고 HIF-1 의 형성을 억제하여 1.25 ~ 5 ng·mL -1 범위의 농도에서 HIF-1 α 의 전사 활성을 감소 시킨다는 것을 보여줍니다. [ 46 ] . 

 

Trichosanthes kirilowii 종자 에서 분리된 4', 6-Dihydroxy-4- methoxyisoaurone(ISOA)은 1 및 3 μmol 농도에서 Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1 신호 전달 경로를 억제하여 HIF-1 α 단백질 의 발현을 억제합니다. · HeLa 세포의 L -1 은 HIF-1 표적 유전자 발현의 장애를 초래합니다 [ 47 ] . 

 

Cucurbitacin B는 Trichosanthes kirilowii 에서 분리된 트리테르페노이드입니다 .

0.3 μmol·L-1 쿠커비타신 B는 HeLa 세포에서 HIF-1α의 발현을 유의하게 억제하고,

쿠커비타신 B(5 mg·kg-1)는 52.9%의 종양 억제율로 생체 내에서 HeLa 종양을 억제한다고 보고되었습니다.

플라본

wogonin가의 항 혈관 신생 성분 시연 황금은 , HIF-1의 축적 억제 α의 HIF-1의 가속 열화 하였다 

퀴논

Nigella sativa의 항종양 성분인 Thymoquinone은 5μmol·L-1 농도에서 Hsp90과 HIF-1α의 결합을 억제하고 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 HIF-1α의 분해를 유발하는 것으로 확인되었습니다.

 

Iris lacteal 의 활성 화합물인 irisquinone 은 4.2 nmol·L -1 농도로 사용할 때, HIF-1 α 의 mRNA 및 단백질 발현 수준을 감소시켜 C6 쥐 신경아교종 세포의 방사선 감수성을 향상시킵니다 . 

페닐프로파노이드

Imperatorin은 Angelica dahurica 의 생리활성 푸로쿠마린 화합물로 , mTOR/p70S6K/4E-BP1 및 MAPK 신호 전달 경로를 억제하여 HIF-1 α 단백질 의 합성을 감소시키지만 분해는 감소시키지 않는 것으로 나타났습니다 .

 

Schisandra chinensis 의 dibenzo cyclooctadiene lignan인 Schisandrin B 는 A549 세포에서 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다. 

또한, schisandrin B는 HIF-1 α 의 발현을 감소시켜 A549 세포의 침입과 이동을 억제합니다 [ 54 ]. 

 

Magnolol은 목련Magnolia officinalis 에서 추출한 페놀 화합물로 HIF-1α 축적 및 VEGF 분비를 감소시켜 1 및 5 μmol·L-1 농도에서 in vitro에서 항혈관신생 효과를 나타냅니다.

또한, 면역조직화학 데이터에 따르면, magnolol(10 mg·kg-1·d-1)은 T24 이종이식편의 크기와 무게를 현저히 감소시키고 T24 종양의 HIF-1α 발현을 억제합니다

페놀

폴리페놀 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는 녹차의 일반적인 성분이며 후보 항종양제로 제안되었습니다. EGCG는 HIF-1 α 단백질 수준을 감소시켜 4T1 세포의 해당 작용을 억제하고 5, 10 및 20 mg·kg -1 용량에서 유방암 이종이식편에 대한 상당한 항종양 효과를 보여줍니다 [ 56 ] . 

 

홍경천Rhodiola rosea에서 분리된  Salidroside는  platinum에 대한 간암 세포의 감수성을 향상시키고 약물 내성을 역전시켜 HIF-1α의 단백질 발현 수준을 감소시켜 감작 효과를 달성합니다.

스테로이드

Cardenolides는 Calotropis gigantea 의 생리 활성 성분이며 여러 유형의 암세포에 놀라운 세포 독성 효과를 나타냅니다.

연구에 따르면 calactin, calotropin, gomphoside 및 uscharin과 같은 카데놀라이드는 HIF-1α의 강력한 억제제이며 100nmol·L-1 농도에서 HIF-1α의 전사 활성을 효과적으로 억제합니다.

Calactin, calotropin, gomphoside 및 uscharin은 각각 22, 46, 28 및 28 nmol·L-1의 절반 억제 농도로 HIF-1 활성을 억제합니다.

 

심장 배당체인 ouabain은 HIF-1의 단백질 발현을 유의하게 억제합니다.,

그리고 0.5와 2.5μmol·L -1 농도에서 신경교종 U-87MG 세포의 성장과 이동을 감소시킨다 [ 61 ]  

 

부파놀라이드 스테로이드인 Cinobufagin은 0.1~1μmol·L-1 농도 범위에서 HUVEC에서 HIF-1α의 발현을 하향 조절합니다. 또한 2 mg·kg-1의 용량에서 혈관내피종의 HIF-1α 발현 및 혈관신생을 억제합니다.

결론 및 전망

HIF-1 α 는 저산소 상태에서 다양한 종양에서 과발현되며, 이는 혈관신생, 전이, 대사 및 면역 회피를 위한 유전자를 포함하여 종양 진행과 관련된 유전자의 전사를 활성화합니다. 

따라서, HIF-1 대상 α를 암 치료에하는 것은 유망한 치료 전략이다. 

 

Triptolide,

berberine 및

EGCC는

HIF-1 α 에 대한 강력한 억제 효과를 발휘하고 암 치료를 위한 임상 시험에서 선택되어 이러한 천연물이 HIF-1에 유망함을 시사합니다

그러나 이러한 화합물에 대한 우려는 낮은 특이성 및 표적화 특성과 같이 지속되며, 의심할 여지 없이 부작용의 위험이 증가합니다. 

또한 천연물의 낮은 수용성도 HIF-1 α 억제제 로서의 개발을 방해합니다 . 

활성이 높고 독성이 적은 유도체를 얻기 위해서는 이들 화합물의 생체 변형 및 구조적 변형이 필요합니다.