암 줄기 세포를 표적으로 하는 대사 기반 치료 전략

 

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00203/full#B233

<Metabolism-Based Therapeutic Strategies Targeting Cancer Stem Cells>

줄기세포(CSC)의특성:

​*종양유발 혹은 생성

*전이

*재발

*화학요법에 대한 저항성

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줄기세포의 제거는 환자의 장기 생존을 달성하는 유일한 방법 일 수 있습니다.

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줄기세포(CSC) 대사의 특수성--포도당 대사에 초점을 맞춘 초기 연구에 이어 현재의 연구는 산화 환원 상태 (redox state), 지질 대사 및 아미노산 또는 케톤체와 같은 대체 연료의 사용 측면에서 밝혀 냈습니다

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수많은 연구에서 c-MYC, Bmi-1, Hedgehog, Notch 및 Wnt와 같은 CSC 집단에서 줄기 세포 조절 유전자 및 경로의 비정상적인 활성화가 발견되었습니다.

(이 경로는 수 많은 치료표적으로 자주 등장하므로 외워두셔야 합니다)

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​암 (줄기) 세포 대사

1)호기성 당분 해

--- 중요한 것은 해당 대사가 정상 줄기 세포와 여러 암 유형의 CSC에서 줄기를 지원한다는 것입니다.

실제로, 많은 종류의 암에서 최근의 증거는 산화 의존성 대사(oxidative-dependent metabolism)에서

포도당 의존성(glucose dependence)으로의 대사 재 프로그래밍 과정에서 MYC, p53, K-Ras, HIF1α, NANOG, MEIS1, Wnt 또는 OCT4와 같은 종양 유전자 및 전분화능 (Pluripotency) 전사 인자의 관련성을 보여줍니다

​2)미토콘드리아 대사

미토콘드리아는 산소 및 기질 가용성에 따라 OxPhos를 통한 에너지 생산 및 분배를 조정하는 진핵 세포에서 (eukaryotic cells) 핵심적인 역할을 하지만, 손상된 미토콘드리아가 있는 세포에서 지방산 산화 (FAO), 글루타미노 분해 또는 환원성 카르복 화와 같은 다른 중요한 대사 반응도 발생합니다.

이 세포 기관. 미토콘드리아 TCA주기는 주로 해당과정 (피루베이트에서) 또는 FAO에 의해 생성 된 아세틸 -CoA에 의해 연료가 공급됩니다.

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이와는 다르게, Ras 돌연변이 세포와 같은 고도의 해당 세포에서 글루타민은 α- 케토글루타레이트 및 옥살로 아세테이트로의 전환을 통해 OxPhos의 원동력이 될 수 있으며, 이는 지방산 (FAs) 및 뉴클레오티드 합성에 사용될 수 있습니다. TCA 사이클에서 생성 된 전자 공여체는 전자 수송 사슬 (ETC)에 의해 사용되어 Compex V에 의해 ATP를 합성하는 양성자 원동력을 생성합니다.

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이전 섹션에서 요약 한 것과 달리 최근 문헌에서는 OxPhos를 여러 암 유형의 CSC의 주요 에너지 원으로 설명했습니다

Warburg는 미토콘드리아 호흡 결함이 해당 과정으로 전환되는 암세포의 원인이 된다고 가정했지만, 오늘날 암세포가 여전히 미토콘드리아 기능을 유지하고 있으며 실제로 상당한 양의 ATP가 OxPhos를 통해 생성되는 것으로 알려져 있습니다. 실제로 OxPhos의 ATP는 암 (줄기) 세포의 세포 이동 및 침습성 / 전이성 능력에 중요한 것으로 입증되었으며, 이는 미토콘드리아가 세포 골격 변화에 기여 함을 시사합니다.

​3) Redox Regulation

​발암 성 형질 전환 (oncogenic transformation), 기능 장애 미토콘드리아 (dysfunctional mitochondria) 및 변경된 세포 신호 전달 (altered cell signaling) 암세포에서 ROS 축적을 유도하여 종양 형성 및 돌연변이 유발을 더욱 촉진합니다.

그러나 ROS의 잠재적 인 해로운 영향으로 인해 효소 및 비 효소 항산화 제로 구성된 강력한 항산화기구가 암에서 종종 발견됩니다.

산화 환원 균형은 ROS 의존적 신호 전달 경로, 산화 환원에 민감한 전사 인자인 c-MYC, HIF1α, p53, NF-κB, AP-1 조절 및 항산화 반응의 마스터 조절자인 NRF2를 통해 달성 될 수 있습니다.

실제로 CSC는 NRF2 또는 FOXO와 같은 항산화 전사 인자를 통해 ROS 수준을 조절합니다

또한, proto-oncogene c-MYC는 해당 과정을 증가시켜 세포 대사와 산화 환원 항상성을 조절합니다

중요한 것은 CSC 기능을 관리하는 대부분의 주요 신호 경로가 ROS Signaling에 의해 규제된다는 것입니다. 이러한 경로들은 Wnt 및 Notch 와 같은 줄기 조절 경로 또는 세포 생존 및 성장에 중요한 주요 신호 노드의 경우입니다.( PTEN, PI3K, AKT, ATM , STAT3, mTOR) 그리고 이들의 downstream targets(하류 목표) 입니다.

더욱이, 이러한 경로는 산화 환원에 민감한 전사 인자를 활성화하여 양성 피드백 루프에서 ROS 생산 / 해독을 추가로 조절합니다

4)지질 대사

포도당과 관련된 고전적인 대사 재 프로그래밍 외에도 CSC 기능을 포함하여 암의 결정 인자로서 지질 대사의 다양한 측면의 변화가 점점 더 주목을 받고 있습니다.

사실, 고도로 증식하는 세포는 세포막의 주요 구성 요소 인 지질과 콜레스테롤을 증가 시켜야합니다

이러한 의미에서 여러 보고서에 따르면 CSC는 단일 불포화 FA (MUFA)와 같은 불포화 지질을 축적합니다

다른 보고서는 지질과 콜레스테롤의 새로운 합성 증가 가 CSC 특성과 생존에 기여 한다고 제안합니다

사실, 주로 아마도 Wnt 신호와 같은 줄기 관련 경로의 활성화를 통해, 효소 stearoyl-CoA desaturase (SCD-1) 를 통한 지질 불포화는 다양한 암 모델에서 자가 재생 및 종양 형성을 제어하는 ​​필수 기능을 수행합니다

종양의 지질과 콜레스테롤은 각각 exogenous sources (외인성 소스)에서 구하거나 FASN (FA synthase) 또는 mevalonate pathway (메발로네이트 경로)를 통해 새로 합성됩니다.

해당 과정 중간체 또는 FASN을 통한 아세테이트에 의한 지방 생성은 항 혈관 신생 치료 중단 후 종양 재발 및 전이성 전파에 중요합니다.

같은 증거에서 메발로네이트 경로의 활성화는 유방암과 췌장암, 교모세포종에서 자가재생 및 종양형성에 중요합니다.

흥미롭게도, 지질 흡수 증가는 암 (줄기) 세포 기능을 지원하는 미세 환경의 중요한 역할을 가리킵니다.

지방산은 FA의 생리활성 풀에 들어가기 위해 fatty acyl-CoA synthetases 에 의한 CoA의 covalent modification 이 필요합니다. 그 후, 이들은 추가로 에스테르화 되어 트리 아실 글리세롤 또는 스테롤 에스테르를 형성하고 지질 방울 (LD)에 저장됩니다. 중요한 것은 최근 보고서에서 LD 또는 저장된 콜레 스테릴 에스테르의 축적과 종양 진행 및 공격성과 관련이 있다는 것입니다.

실제로 활성화되고 저장된 지질은 생체 내 CSC의 종양 형성을 지원하는 중요한 역할을합니다.

이는 종양 미세 환경에서 발견되는 가혹한 조건에 대한 적응을 반영한 것일 수 있습니다. 이러한 지질은 대사 스트레스에 따라 동원되어 생존을 보장하기 위해 FAO를 통해 ATP를 제공 할 수 있기 때문입니다.

중요한 것은 LD의 지질 저장 증가가 대장 암 (CRC) 및 난소 암에서 입증 된 것처럼 유용한 CSC 마커를 구성 할 수 있다는 것입니다.

FAO는 non-glycolytic tumors 에서 주요 에너지 원으로 간주되지만 공격적인 종양 세포 및 CSC,

특히 영양이 부족한 환경에서 이 경로의 높은 활성이 보고되었습니다.

에너지 생산에서 잘 알려진 역할 외에도 미토콘드리아 FAO를 통한 FA 대사는 CSC의 여러 기능을 조절합니다.

실제로 FAO는 주로 ROS 생산을 줄임으로써 전이 특성을 유지하여 다분화능 유지 및 내 화학성에 기여합니다.

마지막으로, 지질은 신호 전달 경로에서 두 번째 메신저로서의 기능을 통해 자가 재생 및 종양 형성 능력 측면에서 CSC 기능을 조절하여 잠재적 인 치료 표적이 될 수 있습니다.

5)대체 연료

암세포는 증가 된 대사 요구를 위해 아미노산을 사용해야합니다. 실제로 암세포의 가장 중요한 대사 경로 중 하나는 글루타민과 관련된 것입니다실제로 글루타민 중독은 당 분해성 종양, 특히 c-MYC 발현이 증가한 종양의 특징이 되었습니다

글루타민과는 별도로 라이신 또는 세린과 같은 아미노산의 대사는 CSC 기능을 지원할 수도 있습니다.

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케톤체는 또한 종양 성장을 촉진하고 CSC 활동에서 역할을하는 연료로 작용할 수 있습니다

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PPP는 또한 CSC에서 에너지를 생성하는 대안으로 등장했습니다

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세포외 미세 환경의 구성요소 인 히알루로난(hyaluronan)의 과잉 생산은 인간 두경부 편평 세포 암종 HSC-3 세포 에서 자가 재생을 지원하고 유방암 세포에서 탈분화를 지원합니다.

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마지막으로 퓨린(purine) 대사는 줄기 관련 특성을 조절하는 것으로도 설명되었습니다. 실제로, MYC 매개 de novo purine 합성의 상향 조절은 뇌 TICs에서 자가 재생, 증식 및 종양 형성 능력을 유지했으며 교모세포종 환자의 예후가 좋지 않았습니다.

​CSC 대사의 치료 적 표적화

1)미토콘드리아 대사

​미토콘드리아는 지배적인 대사 표현형에 관계없이 CSC 기능에 중요한 역할을 하며, 이는 미토콘드리아 대사를 표적으로 하는 것이 제거를 위한 가장 효과적인 치료 전략 일 수 있음을 시사합니다

CSC에서 미토콘드리아 대사의 치료 적 표적화.

미토콘드리아 대사의 다양한 측면은 표적 CSC에 접근 할 수 있습니다.

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(1) 산화 적 인산화 (OxPhos)는 항 당뇨제 메트포르민 또는 펜포르민,

활성 산소 종 (ROS) 유도제 및 복합 I 억제제 메나디온과 같은 ETC 억제제에 또는 항-파킨슨 화합물 셀레길린 의해 손상 될 수 있습니다.;

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(2) 미토콘드리아 생 생성 및 번역은 FDA 승인 항생제 (예 : 독시사이클린, 티게사이클린, 베다퀼린) 또는 비 항생제 억제제에 의해 표적화 될 수 있습니다.

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3) 미토콘드리아 역학은 미토콘드리아 분열 억제제 Mdivi-1에 의해 파괴 될 수 있습니다.

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(4) 188Re- 리포좀 또는 억제제 리엔시닌과 같은 나노 의약품을 사용한 필수 미토콘드리아 품질 관리 시스템 (mitochondrial quality control system) 인 미토파지의 차단은 CSC 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

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(5) 미토콘드리아에서 약물의 선택적 전달을 위해 화학요법제 및 소형 약물과 결합 된 나노캐리어 (친 유성 양이온, 펩티드 및 나노입자)를 사용할 수 있습니다.

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(1)OxPhos 타겟팅

(2)미토콘드리아 번역 및 생물 생성 표적화

(3)미토콘드리아 역학 타겟팅

(4)미토 파지 타겟팅

(5)미토콘드리아 약물 전달

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2)산화 환원 항상성 타겟팅 (Targeting Redox Homeostasis)

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세포 내 ROS 축적이 암세포 사멸을 유도한다는 것은 잘 알려져 있으며, 이는 고전적 화학 요법 및 방사선 요법과 관련된 클리닉에서 널리 사용되는 전략입니다. 그러나 최근 증거에 따르면 이 접근법은 항산화 잠재력이 증가하기 때문에 CSC에 효과적이지 않을 수 있습니다

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더욱이 ROS는 신호 분자 역할을 하여 CSC의 생존과 침입 능력을 촉진 할 수 있기 때문에 양날의 검이 될 수 있습니다

앞서 언급했듯이 CSC는 미세하게 조절 된 산화 환원 대사를 특징으로 하며, 글루타티온은 줄기 특성을 유지하는데 필수적인 역할을 합니다. 이러한 이유로 글루타티온 합성을 차단하여 산화 스트레스를 증가시키는 것은 CSC 집단을 제거하고 종양 성장을 감소시키는 새로운 치료 전략을 나타낼 수 있습니다.

 

CSC에서 해당 과정, 지질 및 산화 환원 대사의 치료 적 표적화. 포도당, 지질 및 산화 환원 균형을 포함하는 대사 경로는 잠재적으로 CSC에서 표적화 될 수 있습니다.

(1) 당분 해 . -- 2-DG는 조합 치료에서 당 분해성이 높은 CSC를 중화시키는 가장 유망한 치료 방법을 나타냅니다.

 

(2) 지질 대사. -- 2M14NQ, SSO 및 단일 클론 항체 FA6.152 및 JC63.1은 CD36 활성을 차단할 수 있습니다.

Etomoxir, Avocatin B 또는 ST136과 같은 물질은 미토콘드리아에서 지방산 산화 (FAO)를 차단합니다.

FASN은 Cerulenin, C75, C93, EGCG, G28UCM, Orlistat, GSK2194069 또는 GSK837149A와 같은 약물에 의해 억제 될 수 있습니다.

HMG-CoAR 효소는 스타틴 또는 브루티에리딘과 멜리티딘의 조합에 의해 억제 될 수 있습니다.

메발로네이트가 관여하는 GTPase 프레닐화 경로는 졸레드론산 및 GGTL-298 둘 다에 의해 표적화 될 수 있으며;

지질 매개 세포 신호 전달의 다른 단계는 S32826, PF8380, Celecoxib, ONOAE-208, Misoprostol, PGE 1 및 ω-3 PUFA 과 같은 분자로 차단 될 수 있습니다.;

마지막으로, 지질 불포화 경로의 주요 효소 인 SCD-1의 표적화는 CAY10556, SC-26196, SSI-4, A939572 또는 MF-438에 의해 달성 될 수 있습니다.

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(3) 산화 환원 대사. -- CSC의 항산화 기능은 각각 Disulfiram 및 / 또는 ATO를 사용하는 SOD 및 GPX 단백질을 포함한 다양한 수준에서 억제 될 수 있습니다.

ROS- 유도 NRF2 활성은 Disulfiram, ATRA, Brusatol, Apigenin 및 Trigonelline에 의해 중화 될 수 있습니다.

마지막으로, 글루타티온 합성은 GS 또는 GLS 효소를 BSO 또는 글루타민 유사체 및 Zaprinast와 BPTES 또는 968 화합물의 혼합물을 각각 차단하여 직접 또는 간접적으로 억제 할 수 있습니다.

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약어:

2-DG – 2-deoxy-D-glucose, Pyr – pyruvate, LDs – 지질 방울, LPR – 지질 단백질 수용체, FAs – 지방산, FASN – 지방산 합성 효소, HMG-CoAR – 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl -보효소 A 환원 효소, SCD-1 – 스테아로 일 -CoA 불포화 효소, MUFA – 단일 불포화 지방산, PUFA – 다중 불포화 지방산, FAO – 지방산 산화, TCA – 트리 카르 볼 실산 회로,2 - - 수퍼 옥사이드 음이온, H 2 O 2 - 산소, 과산화 SOD - 슈퍼 옥사이드 디스 뮤타 아제, GPX - 글루타티온 퍼 옥시 다제, ROS - 반응성 산소 종 NRF2 - 핵 인자 적혈구 -2- 관련 인자 2 GSH - 글루타티온, 글루 - 글루타메이트, Gln의 – 글루타민, GS – 글루타티온 신타 제, GLS – 글 루타 미나 제, 2M14NQ – 2- 메틸 티오 -1,4- 나프 토 퀴논, SSO – 설 포숙시 니미 딜 올 레이트, mAb – 모노클로 날 항체, EGCG – 에피 갈로 카테킨 갈 레이트, ATRA – 올 트랜스 레티노 산, BSO – L -부 티오 닌 -S, R- 설폭 시민, ATO – 삼산화 비소.

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역설적이게도 NRF2 발현 수준을 증가시킬 수 있는 일부 천연 항산화제는 치료 가능성을 보여주었습니다.

Sulforaphane

Curcumin

resveratrol, oleanane triterpenoid or carnosol

이와 관계없이 vitamin C or phenethyl isothiocyanates (PEITCs)등

그러나 천연 항산화제가 항암 치료에서 흥미로운 전략이 될 수 있지만, 지금까지 임상 시험은 환자 생존에 긍정적 인 영향을 미치지 않았습니다. 실제로 발표 된 데이터는 항산화 치료의 특이성이 부족함을 강조했습니다. 이 사실은 항산화제가 줄기 유지 및 암 발생에 기여할 수 있는 가능성과 함께 이 접근법의 번역?( translation potential) 가능성을 약화시킵니다.

3)지질 대사 표적화

(1)지질 불포화 Lipid Desaturation

우리들이 쓸만한 약이 없습니다

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(2)지방 생성 Lipogenesis

EGCG 가 테스트 되었다 합니다

Orlistat(비만치료제)

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(3)콜레스테롤 합성 Cholesterol Synthesis

스타틴

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(4)지질 흡수 Lipid Uptake

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(5)FAO

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(6)지질 매개 신호 Lipid-Mediated Signaling

Celecoxib:  CD133 + CD44 + 감소

오메가 -3: CD133 + 함량 또는 줄기 특성을 감소

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4)대체 연료의 표적 대사

케톤식이 요법(고지방/저탄수화물 섭취)의 항종양 효과에 대한 다양한 연구의 때때로 모순되는 결과( Vidali et al., 2015 ; Weber et al., 2018 )를 고려할 때 , 이들의 항종양 효과는 케톤체에 대한 의존성은 종양 개체와 특정 유전자형에 따라 크게 다르기 때문에 억제제를 신중하게 테스트해야 합니다.

 

***Combination Treatments: Targeting Glycolysis

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종양에서 발견되는 거대한 종양 내 대사 이질성과 가소성을 고려할 때, 단일 약제로서의 미토콘드리아 억제제는 암 치료에 효과적인 치료법이 될 가능성이 낮습니다. 사실, 두 개 이상의 대사 경로가 동시에 억제되는 병용 치료는 재발과 내성 발달을 차단합니다. 예를 들어, 주요 탈출 메커니즘과 함께 주요 대사 경로의 이중 억제는 종양 내의 CSC를 완전히 제거합니다

(에를들면 OxPhos를 차단하고 동시에 해당 과정을 간접적으로 억제)

중요한 것은 MYC 억제가 미토콘드리아 억제제에 대한 내성 발달을 차단하기 때문에 이 전략을 사용하는 조합 접근법은 유망한 항암 요법을 나타낼 수 있습니다.

 

결론)

총체적으로, 현재 문헌은 대사 및 산화 환원 상태 다양성이 CSC 표현형과 운명을 정의하여 치료에 대한 반응을 결정 함을 나타냅니다

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**중요한 것은 다양한 종양 개체에서 CSC에 대해 설명 된 대부분의 대사가 공통 요인으로 산화 환원 상태를 엄격하게 제어한다는(control of redox state) 것입니다.

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다른 요인들 tumor metabolic heterogeneity, microenvironmental cues or a cross-talk through metabolic and redox signaling between CSCs and cancer cells or stromal components

(종양 대사 이질성, 미세 환경 신호 또는 CSC와 암 세포 또는 기질 구성 요소 간의 대사 및 산화 환원 신호를 통한 cross-talk) 들에 의해 암 진행과 내 화학성에 추가적인 역할을 할 수 있습니다.)

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따라서 현재의 지식은 대사 적으로 다양한 집단을 대상으로 하고 종양 미세 환경을 고려하는 신중하게 설계된 치료법이 보다 효과적인 대사 중심 치료 전략을 개발하기 위해 중요 할 수 있음을 시사합니다.

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-----아쉽게도 다른 문헌에서 보다 사용할 수 있는 약물이 많지 않네요.

다만 CSC의 대사 개념에 대해 약간이나마 알고 넘어가는 걸로 만족해야 할 듯 싶습니다.-----

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링크:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00203/full#B233