PPAR 매개 독성학 및 응용 약리학

 

2020

PPAR-Mediated Toxicology and Applied Pharmacology

https://www.mdpi.com/2073-4409/9/2/352/htm

PPAR-Mediated Toxicology and Applied Pharmacology

PPAR의 여러 생물학적 활성에도 불구하고 여러 연구 및 임상 사례에서 PPAR이 약물의 다양한 부작용, 특히 PPAR 리간드 또는 다른 시스템에서 생체이물질 화학 유도 독성을 매개하는 것으로 나타났습니다. 

PPARγ 작용제의 한 종류인 티아졸리딘디온(TZD)은 체액 저류, 심부전 및 간독성을 유발할 수 있습니다

PPARγ 리간드의 또 다른 형태인 글리타존은 말초 부종, 울혈성 심부전 및 체중 증가를 유발하는 것으로 보고되었습니다.

Gemfibrozil은 관상 동맥 심장 질환의 중요한 약제로 종양 형성, 근육 약화 및 간 비대를 유발하는 것으로 나타났습니다[ 13 ].

합성 화합물에 의한 PPAR 활성화에서 종양 발생의 유병률이 높기 때문에 FDA(Food and Drug Administration)는 모든 PPAR 작용제가 임상 시험에서 테스트되기 전에 2년 간의 설치류 발암성 연구를 거쳐야 한다고 요구합니다[ 13 ]. 

또한, PPAR은 심혈관계, 간, 생식 및 발달계, 위장관, 근육 및 신경계에서 오염물질 유발 독성에 관여하는 것으로 나타났습니다.

Table 1. The information and adverse reactions or toxicity of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) targets related to 18 approved clinical drugs.

Generic Name(Brand Name)Type of PPAR AgonistMolecular Weight and Molecular FormulaStructureCompanyIndicationsAdverse Reaction or Toxicity

Rosiglitazone maleate (Avandia)	PPARγ agonist	473.5 C22H23N3O7S		GlaxoSmithKline	Diabetes	Headache, cough, cold symptoms, and back pain
Pioglitazone hydrochloride (Actos)	PPARγ agonist	392.898 C19H21ClN2O3S		Takeda/Lilly	Diabetes	Cold or flu-like symptoms, headache, gradual weight gain, muscle pain, back pain, tooth problems, and mouth pain
Lobeglitazone sulfate (Duvie)	Dual PPARα/γ agonist	578.61 C24H26N4O9S2		Chong Kun Dang	Diabetes	Edema and weight gain
Alogliptin benzoate/pioglitazone hydrochloride (Oseni)	Dipeptidyl peptidase IV inhibitor/PPARγ agonist	461.519(C25H27N5O4)/392.898 (C19H21ClN2O3S)		Takeda	Diabetes	Upper respiratory tract infection, bone fracture, headache, nasopharyngitis, and pharyngitis
Glimepiride/pioglitazone hydrochloride (Duetact)	Sulfonylurea receptor modulator/PPARγ agonist	490.62(C24H34N4O5S)/392.898 (C19H21ClN2O3S)		Takeda	Diabetes	Congestive heart failure, hypoglycemia, edema, fractures, and hemolytic anemia
Pioglitazone hydrochloride/metformin hydrochloride (Actoplus Met)	PPARγ agonist/ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator	392.898 (C19H21ClN2O3S)/165.6(C4H12ClN5)		Takeda	Diabetes	Headache, nausea, vomiting, stomach upset, diarrhea, weakness, sore throat, muscle pain, weight gain, tooth problems, a metallic taste in the mouth, and sneezing, runny nose, cough, or other signs of a cold
Rosiglitazone maleate/metformin hydrochloride (Avandamet)	PPARγ agonist; AMPK activator	473.5(C22H23N3O7S)/165.6(C4H12ClN5)		GlaxoSmithKline	Diabetes	Lactic acidosis, cardiac failure, adverse cardiovascular events, edema, weight gain, hepatic effects, macular edema, fractures, hematologic effects, and ovulation
Glimepiride/rosiglitazone maleate (Avandaryl)	Sulfonylurea receptor modulator/PPARγ agonist	490.62 (C24H34N4O5S)/473.5(C22H23N3O7S)		GlaxoSmithKline	Diabetes	Cardiac failure with rosiglitazone, major adverse cardiovascular events, hypoglycemia, edema, weight gain, hepatic effects, macular edema, fractures, hypersensitivity reactions, hematologic effects, hemolytic anemia, and increased risk of cardiovascular mortality for sulfonylurea drugs
Clofibrate (Atromid-S)	PPARα agonist	242.699 C12H15ClO3		Pfizer	Hyperlipidemia Hypertriglyceridemia Hypercholesterolemia	Common: diarrhea, nausea Rare: abnormal heart rhythm, acute inflammation of the pancreas, anemia, angina, gallstones, kidney failure, and low levels of white blood cells
Fenofibrate (Antara)	PPARα agonist	360.834 C20H21ClO4		Abbvie	Hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia	Common: abnormal liver tests including aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), and headache Rare: high blood pressure, dizziness, itching, nausea, upset stomach, constipation, diarrhea, urinary tract infections, muscle pain, kidney problems, and respiratory tract infections
Choline fenofibrate (Fenofibric Acid)	PPARα agonist	421.918 C22H28ClNO5		Abbvie	Hyperlipidemia	Diarrhea, dyspepsia, nasopharyngitis, sinusitis, upper respiratory tract infection, arthralgia, myalgia, pain in extremities, dizziness
Bezafibrate (Bezalip)	PPARα agonist	361.822 C19H20ClNO4		Roche Diagnostics	Hypertriglyceridemia hypercholesterolemia mixed hyperlipidemia	Stomach upset, stomach pain, gas, or nausea may occur in the first several days; itchy skin, redness, headache, and dizziness
Gemfibrozil (Lopid)	PPARα agonist	250.338 C15H22O3		Pfizer	Hyperlipidemia Ischemic heart disorder	Stomach upset, stomach/abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhea, constipation, rash, dizziness, headache, changes in the way things taste, muscle pain
Ciprofibrate (Lipanor)	PPARα agonist	289.152 C13H14Cl2O3		Sanofi-Aventis	Hyperlipidemia	Hair loss, balding, headache, balance problems, feeling dizzy, drowsiness or fatigue, feeling sick (nausea) or being sick (vomiting), diarrhea, indigestion or stomach pains, muscle pains
Pemafibrate (Parmodia)	PPARα agonist	490.556 C28H30N2O6		Kowa	Dyslipidemia	Cholelithiasis (upper abdominal pain, fever) and diabetes mellitus (dry mouth, excess intake of fluid, excessive urination, fatigue)
Pravastatin sodium/fenofibrate (Pravafenix)	3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) inhibitor/PPARα agonist	446.5(C23H35NaO7)/360.83(C20H21ClO4)		Laboratoires SMB	Mixed hyperlipidemia Coronary heart disease	Abdominal distension (bloating), abdominal pain (stomach ache), constipation, diarrhea, dry mouth, dyspepsia (heartburn), eructation (belching), flatulence (gas), nausea (feeling sick), abdominal discomfort, vomiting, and raised blood levels of liver enzymes
Fenofibrate/simvastatin (Cholib)	PPARα agonist/ HMGCR inhibitor	360.834 (C20H21ClO4)/418.57(C25H38O5)		Mylan	Mixed hyperlipidemia	Raised blood creatinine levels, upper-respiratory-tract infection (colds), increased blood platelet counts, gastroenteritis (diarrhea and vomiting) and increased levels of alanine aminotransferase
Saroglitazar (Lipaglyn)	PPARα/γ agonist	439.57 C25H29NO4S		Zydus Cadila	Diabetic dyslipidemia	Asthenia, gastritis, chest discomfort, peripheral edema, dizziness, and tremors

2. 심장독성의 PPAR

심장 근육에서 PPAR의 높은 발현 수준과 대사 장애 및 내분비 장애에 대한 강력한 의미를 고려할 때 PPAR에 대한 간섭은 대사 항상성 및 심혈관 시스템의 발달에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

관리되지 않은 심장의 비정상적인 에너지 대사는 결국 심장 손상과 심부전으로 이어집니다 [ 20]. 

상당한 연구에 따르면 PPAR은 심근 에너지 기능 장애에서 중추적인 역할을 합니다. 

 

PPARβ는 혈관 신생 및 암에서 중요한 역할을 합니다. 혈관에서 PPARβ의 활성화는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFRβ), 혈소판 유래 성장 인자 서브유닛 B(PDGFB) 및 c-Kit의 직접적인 활성화를 통해 종양 혈관화 및 다양한 암 세포 유형의 진행을 촉진합니다

그림 1. 심장 독성에서 PPAR의 조절

3.간독성에서의 PPAR

간에서 PPAR은 지방산과 포도당 대사에 없어서는 안될 역할을 하며 말초 조직에 에너지를 공급합니다. 

 

PPARα 리간드의 간독성은 거의 문서화되지 않았습니다. 간독성 물질로 입증된 PPARα 리간드는 거의 없습니다. 

Fenofibrate는 알라닌 아미노트랜스퍼라제와 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제를 최소한으로만 증가시킵니다[ 6 , 46 ]. 

PPAR에 의해 매개되는 간독성과 대조적으로, PPAR 리간드는 간독성에 대한 보호 효과도 나타냅니다.

PPARα 작용제는 에탄올을 계속 섭취하더라도 마우스에서 지방간 역전을 보여주었습니다[ 50 ]. 

PPARγ 작용제인 트로글리타존과 로시글리타존은 간에서 PPARγ의 낮은 발현 수준으로 인해 PPARγ 비의존적일 수 있는 환자에서 경미한 간 독성을 유도하는 것으로 보고되었습니다[ 12 ]. 

 

많은 연구에서 간암이 PPARα 활성화에 의해 유발된 주요 독성이라고 보고했습니다[ 54 , 55 ]. f

ibrate 치료 간에서 관찰되는 관리되지 않은 과산화소체 증식과 간비대는 궁극적으로 간세포 암종으로 이어질 수 있습니다[ 56 ].

인간에서 피브레이트의 간암 위험 증가는 아직 보고되지 않았습니다. 이것은 고지혈증제에 의해 유도된 유의미한 퍼옥시좀 증식이 없고 설치류 간에 비해 환자 간에서 PPARα의 발현이 적기 때문일 수 있습니다 .

 

인간은 PPARα에 의한 간암 발생의 부작용에 대해 내성을 보이지만, 새로운 약제를 개발하기 위해서는 여전히 주의가 필요합니다.

4. 위장 독성의 PPAR

 

그림 2. 위장 독성에서 PPAR에 의한 조절.

 

새로운 증거에서 알 수 있듯이 PPAR과 그 리간드는 위장(GI) 시스템에서 면역 및 염증 반응의 조절에 중요한 역할을 합니다.

 

축적된 증거는 두 가지 중요한 GI 질환인 염증성 장 질환(IBD)과 결장암(CC)이 PPAR 및 그 리간드와 관련이 있음을 보여주었습니다[ 62 , 63 ]. 

PPAR 작용제는 IBD 및 CC에 대한 새롭고 효과적인 약물 요법으로 사용될 수 있습니다. 

PPARα는 화학물질로 유발된 대장염 마우스 모델에서 글루코코르티코이드(GC)의 항염증 효과를 매개했습니다[ 64]. 보다 최근에,

방사선 유발 장 손상의 예방 및 치료에 대한 조사에서 PPARγ 작용제의 투여가 방사선 유발 장 독성을 완화한다는 것을 뒷받침하는 축적된 증거가 있습니다. PPARγ 작용제는 방사선에 의한 세포자멸사 및 염증을 역전시키고 방사선 조사 시 건강한 장에 방사선 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다[ 72 , 73 ]. 

PPAR은 급성 방사선 장 손상에서 대식세포 관련 염증 매개체의 발현과 대식세포 침윤을 억제했습니다

 

또한 여러 보고서에 따르면 PPAR과 그 리간드는 포도당과 지질의 대사에 영향을 주어 발암을 유발할 수 있습니다. 장 PPARα는 P21과 P27의 메틸화를 억제하여 결장암 발생에 대한 보호 효과를 나타냈다[ 76 ].

PPARγ 합성 활성제 로시글리타존은 인간 장암 세포에 방사선 감작 효과가 있습니다[ 72 ].

PPARγ는 인간의 대장 점막과 암에서 발현되는 것으로 나타났다. 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 발현을 감소시키고 세포자멸사를 유도하는 PPARγ 활성화의 능력은 PPARγ 경로가 인간의 종양 억제인자일 수 있음을 시사한다[ 79 ]. 또 다른 연구에 따르면 원발성 결장직장 종양의 8%가 PPARγ 유전자 의 한 대립유전자에 기능 사멸 돌연변이를 갖고 있으며 암에 대한 치료 표적으로서 또는 마우스 결장암 모델을 설계하는 데 있어서 이 수용체의 잠재적 역할을 강조합니다[ 80].

 

또한, PPARβ는 고지방식이 처리된 마우스의 장 줄기 세포 및 전구 세포에서 유도되어 장의 줄기 및 종양 발생성을 향상시킨다[ 82 ]. 

생물학적 활성 지질인 아라키돈산 유도체 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K)/Akt 신호 전달 경로를 통해 PPARβ를 간접적으로 활성화하여 세포 생존을 증가시키고 장 선종 형성을 개선합니다[ 83]. PPARβ의 활성화는 또한 결장암 세포의 핵심 활성제인 COX-2를 상향 조절합니다[ 59 ].

5. 생식 및 발달 독성의 PPAR

시상하부, 뇌하수체, 고환, 난소, 자궁, 부신 및 유선을 포함한 생식계에서 PPAR의 3가지 동형이 발견되었습니다. 

 

Triptolide는 한약재인 Tripterygium wilfordii multiglycoside 의 주요 활성 화합물 이며 자가면역 질환 및 신증후군의 치료에 널리 사용됩니다[ 87 ]. 

그러나, 우리는 이전에 트립톨리드가 마우스 세르톨리 세포에서 PPARα의 발현 및 핵 전위를 상향 조절함으로써 미토콘드리아 손상을 유발하고 지방산 대사를 조절하지 못한다고 보고했다[ 88 ]. 

대사체학 연구에 따르면 triptolide는 PPAR의 하향 조절을 통해 수컷 마우스에서 비정상적인 지질 및 에너지 대사를 동반한 정자 생성 장애를 유발했습니다 [ 89]. 

트립톨라이드 노출의 농도와 시간이 다르면 PPAR의 행동이 달라집니다. 이러한 발견은 PPAR이 트립톨라이드 유도 생식 독성의 핵심 매개체임을 뒷받침합니다.

 

PPAR을 활성화시키는 프탈레이트는 출산율, 배란, 남성 생식기 발달, 정자 형성 및 기형 발생에 현저한 영향을 미칩니다[ 6 ]. 프탈레이트에 대한 조기 노출은 주산기 및 출생 후 심장 대사 프로그램에 영향을 미쳤습니다[ 90 ]. 프탈레이트 에스테르인 DEHP는 PPARα를 활성화시켜 다운스트림 표적 유전자의 발현을 조절하는 가소제로 산업계에서 일반적으로 사용됩니다. 

 

Dehydroepiandrosterone(3c-hydroxy-5-androsten-17-one, DHEA)은 PPARα의 리간드이며, PPARα의 생산을 자극하기도 합니다. 일부 임상 연구에 따르면 DHEA의 식이 보충제가 생쥐와 노년 여성의 난모세포 상태를 역전시켰습니다[ 95 , 96 ]. 

추가적으로, 감소된 DHEA와 PPARα의 기능 상실은 지방산 대사, 수송 및 미토콘드리아 기능의 변화와 관련된 감소된 난포 상태를 초래합니다. 

 

TZD(예: 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존)는 PPARγ를 활성화하여 포도당 및 지질 대사를 담당하는 유전자의 전사를 조절합니다. TZD는 포도당과 지질 대사를 조절하여 제2형 당뇨병 환자의 말초 인슐린을 임상적으로 민감하게 만듭니다 [ 106 , 107 ]. 

로지글리타존 4mg을 1일 1회 3개월 동안 경구 투여하면 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자의 고안드로겐혈증, 인슐린 저항성, 지질혈증, C-반응성 단백질 수치, 난소 부피 및 난포 수가 개선됩니다.

Rosiglitazone은 PCOS의 대사, 호르몬 및 형태학적 특징에 상당한 보호 효과를 나타냈습니다. 

피오글리타존 치료 후 이소발레릴 카르니틴 수준과 지질 산화율에서도 상당한 변화가 관찰되었습니다

Rosiglitazone은 식이 유발 비만(DIO) 마우스에서 난모세포의 질을 유의하게 개선하여 난소 기능에 대한 PPARγ의 긍정적인 효과를 나타냅니다[ 110 ]. 

Rosiglitazone은 PPARγ를 자극하여 돼지 난포의 스테로이드 생성에 영향을 미칩니다[ 111 , 112 ]. 

 

생체 내 실험에서 fenofibrate가 난소 에스트로겐 합성을 억제하는 것으로 나타났습니다[ 113]. 

한 리뷰에서는 clofibrate와 gemfibrozil이 임신 중 산모와 태아의 간에서 비정형적인 변화를 일으켰지만, clofibrate와 gemfibrozil의 발달 독성이나 최기형성에 대한 직접적인 증거는 없다고 결론지었습니다

 

Irbesartan(IRB)은 PPARγ 작용 활성을 갖는 가장 널리 사용되는 안지오텐신 1형(AT1) 수용체 차단제(ARB) 중 하나입니다. IRB를 투여한 쥐는 에스트라디올과 난포 자극 호르몬 수치의 증가를 보여 난소 기능 장애를 개선했습니다[ 114 ]. 이러한 연구는 PPARγ 신호전달의 활성화가 난소 기능을 보호함을 나타냅니다.

 

대두에서 추출한 이소플라본의 일종인 Genistein(49,5,7-trihydroxyisoflavone, GEN)의 항산화, 항암 및 항염 활성이 조사되었습니다[ 115 ]. 

이는 PPAR의 천연 리간드이며 PPAR의 활성화를 통해 병아리 배아의 발달 및 대사를 개선할 수 있습니다

 

PPAR 작용제의 항종양 효과가 문서화되었습니다. 

PPARγ 활성화제인 Rosiglitazone과 troglitazone은 쥐와 인간에서 뇌하수체 선종 세포에 대한 억제 효과를 보여 뇌하수체 종양 치료를 위한 새로운 경구 약물로 여겨졌다[ 119 ]. 

또한, troglitazone 치료는 E-cadherin과 glutathione peroxidase 3를 상향 조절함으로써 임상적으로 진행된 전립선암 환자의 전립선 특이적 항원 수준을 안정화시켰습니다[ 120 ]. 

Rosiglitazone은 원발성 인간 전립선암 세포의 증식을 억제하는 효과를 보였습니다[ 121 ]. 

그러나 선택적 작용제 GW501516에 의한 PPARβ의 활성화는 성호르몬에 반응하는 인간 유방암 및 전립선암 세포의 증식을 자극하는 것으로 보고되었습니다.122 ]. 

GW501516에 의한 PPARβ 활성화는 사이클린 의존성 키나아제 2(CDK2) 및 혈관 내피 성장 인자 α(VEGFα) 발현을 증가시켜 개선된 세포 증식 및 혈관신생을 나타냅니다. 이 연구는 유방암과 전립선암 치료에서 PPARβ 길항제의 가능성을 제시했습니다.

6. PPAR에 의해 매개되는 기타 전신 독성 및 보호 효과

PPARα 합성 리간드인 Fibrate는 fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate 등과 같은 고지혈증 치료를 위해 임상에서 개발되었습니다[ 123 , 124 , 125 ]. 그러나 적용하는 동안 근육 약화, 근육통, 심지어 횡문근 융해증이 관찰되었습니다[ 6 ]. 서로 다른 피브레이트는 서로 다른 정도의 근병증을 유발하며 이는 서로 다른 메커니즘 때문일 수 있습니다. 근본적인 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 

일부 연구에서는 골격근에서 PPARα 활성화가 근육 프로테아제를 코딩하는 유전자를 활성화시켰고, 골격근 프로테아제의 발현 증가가 심각한 근육병증을 유발했다고 보고했습니다. [ 126 , 127]. 

근육 독성은 약물의 혈중 농도로 인해 발생할 수 있는데, 이는 신부전이나 저알부민혈증 환자에서 현저히 높은 발병률을 보이기 때문이다[ 128 ]. 

또한, Motojma et al. 골격근에서 PPARα에 의해 매개되는 PDK4(pyruvate dehydrokinase isoenzyme4)의 증가와 혈청 중성지방(TG) 수치의 감소는 근육의 단백질 분해를 일으켜 궁극적으로 근병증과 횡문근융해증을 유발한다고 제안했습니다[ 129 ]. 

횡문근 융해증의 발생률이 낮기 때문에 근육 독성으로 인해 시장에서 약물이 철회되지 않았습니다.

 

PPAR에 의해 매개되는 부작용과 달리 PPAR은 또한 신독성 및 신경 손상에 대한 보호 효과를 발휘합니다.

 

PPAR은 또한 뇌 자가 수리를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 중추신경계 질환, 뉴런 손상 및 세포사멸은 신경염과 밀접한 관련이 있습니다[ 132 , 133 ]. 

 

Lovastatin(LOV)은 PPARα 의존성 기전을 통해 GTP(구아노신 삼인산) 결합 단백질인 작은 Rho GTPase를 억제함으로써 다발성 경화증(MS) 마우스 모델에서 취약한 희돌기아교세포를 보호할 수 있습니다[ 134 ].

동물 모델 연구에 따르면 fenofibrate는 신경 전달 물질의 조절 장애로 인한 경련을 예방했습니다[ 136 ].

 

PPARγ 리간드인 Pioglitazone은 PPARγ를 활성화하여 신경교 세포의 활성화와 분비를 억제하는 것으로 나타났습니다[ 141]. 

Pioglitazone은 또한 염증을 유발하고 신경 세포 사멸을 촉진하는 도파민 신경 세포의 퇴행을 억제합니다

Rosiglitazone은 M2 표현형 관련 항염증 인자의 상향 조절 및 M1의 하향 조절을 통해 신경독 1-methy-4-phenyl-1,2,3,4,6-tetrahydropyidine (MPTP) 유발 PD 마우스 모델에 보호 효과가 있습니다 

그림 3. 다양한 전신 독성에서 PPAR의 개념도.