HIF-1 α 경로: 암 치료를 위한 역할, 조절 및 개입

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383515000817

HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy

저산소증 유발 인자-1 (HIF-1)은 중요한 항암제 표적으로 인식되어 왔습니다. 

많은 최근 연구에서 HIF-1 수치 상승과 종양 전이, 혈관 신생, 불량한 환자 예후 및 종양 내성 치료 사이에 강한 상관 관계가 있다는 설득력 있는 증거를 제공했습니다. 

저산소증 (낮은 O 2 수준)은 많은 유형의 고형 종양 에서 공통적인 특징인 것으로 밝혀졌습니다 . 

저산소 스트레스에 대한 적응적 반응으로서, 저산소 종양 세포는 정상 세포와 다른 방식으로 필수적인 생물학적 과정을 수행하기 위해 여러 생존 경로를 활성화합니다. 

세포 및 분자 수준에서 암 생물학의 최근 발전은 HIF-1 α를 강조했습니다

암 치료의 새로운 전략을 개발할 수 있는 중요한 생존 경로로서의 경로. 그러나 HIF-1 α 경로를 표적 으로 하는 것은 도전적이었지만 지난 20년 동안 유망한 진전이 이루어졌습니다. 

이 리뷰는 암에서 HIF-1 α 의 역할과 조절 , 그리고 이 중요한 경로를 표적으로 하는 최근의 치료 접근법을 요약합니다 .

 

Abbreviations

4E-BP1

eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein p70 S6 kinase (S6K)

ADM

adrenomedullin

AhR

aryl hydrocarbon receptor

AKt

protein kinase B

ARD-1

arrest-defective-1

ARNT

aryl hydrocarbon nuclear translocator

bHLH

basic-helix-loop-helix

CAC

circulating angiogenic cells

ChIP

chromatin immunoprecipitation

C-MYC

myelocytomatosis virus oncogene cellular homolog

CoCl2

cobalt chloride

CPTs

camptothecins

C-TAD

COOH-terminal TAD

DFO

deferoxamine

EGF

epidermal growth factor

eIF-4E

eukaryotic translation initiation factor 4E

ELISA

enzyme-linked immunosorbent assay

EMSA

electrophoretic mobility shift assay

EPO

erythropoietin

ERK

extracellular signal-regulated kinase

FIH-1

factor inhibiting HIF-1

GA

geldanamycin

GAs

geldanamycins

GLUT1

glucose transporter 1

GLUT3

glucose transporter 3

GLUTs

glucose transporters

HDAC

histone deacetylase

HIF-1α

hypoxia-inducible factor-1α

HK1

hexokinase 1

HK2

hexokinase 2

HPH

HIF-1 prolyl hydroxylases

HRE

hypoxia response elements

Hsp90

heat shock protein 90

HTS

high throughput screens

ID2

DNA-binding protein inhibitor

IGF2

insulin-like growth factor 2

IGF-BP2

IGF-factor-binding protein 2

IGF-BP3

IGF-factor-binding protein 3

IPAS

inhibitory PAS

K

lysine residue

LDHA

lactate dehydrogenase

LEP

leptin

LRP1

LDL-receptor-related protein 1

Luc

luciferase

MAPK

mitogen-activated protein kinases

Mdm2

mouse double minute 2 homolog

MEK

MAPK/ERK kinase

MNK

MAP kinase interacting kinase

mTOR

mammalian target of rapamycin

MTs

microtubules

N

asparagine residue

NOS

nitric oxide synthase

N-TAD

NH2-terminal TAD

ODDD

oxygen dependent degradation domain

P

proline residue

PAS

Per and Sim

PCAF

p300/CBP associated factor

PHDs

prolyl-4-hydroxylases

PI3K

phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate-3-kinase

PKM

pyruvate kinase M

pVHL

von Hippel-Lindau protein

Raf

rapidly accelerated fibrosarcoma

Ras

rat sarcoma

RCC

renal cell carcinoma

RT-PCR

reverse transcription polymerase chain reaction

SIRT 1

Sirtuin 1

TAD

transactivation domains

TGF-α

transforming growth factor α

TGF-β3

transforming growth factor beta3

Top I

topoisomerase I

TPT

topotecan

VEGF

vascular endothelial growth factor

 

1 . 저산소 스트레스에 대한 세포 적응에서 HIF-1 α 경로 의 역할

포유류 세포는 호기성 대사와 에너지 생성을 수행하기 위해 적절한 산소 균형을 유지해야 합니다. 

암, 심장 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 의 경우 세포의 산소 균형이 심하게 손상되고 세포가 저산소 상태가 됩니다(낮은 산소(O 2 ) 수준) 

저산소증 은 종양 세포가 빠르게 증식하고 큰 고형 종양 덩어리를 형성하여 이러한 덩어리를 둘러싸고 있는 혈관의 폐쇄 및 압박을 초래 하는 많은 유형의 고형 종양 에서 일반적입니다 . 

이러한 비정상적인 혈관이 종종 기능을 제대로 수행 가난한 O 발생 이 중앙 종양 지역에 공급 2. 이 저산소 영역의 종양 세포는 여러 생존 경로를 활성화하여 이러한 낮은 산소 장력 조건에 적응하기 시작합니다. HIF-1 전사 인자의 활성화는 이 가혹한 미세 환경에서 저산소 세포가 채택하는 가장 잘 알려진 경로입니다(참고 문헌 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 참조 ).

활성화된 HIF-1은 종양 생존 및 진행에 필요한 중요한 생물학적 과정을 조절하는 100개 이상의 다운스트림 유전자의 전사 활성화를 통해 산소 변화에 대한 종양 세포의 적응 반응에서 중요한 역할을 합니다. 예로는 글루코오스 대사에 관여하는 유전자를 포함하는 세포의 증식 , 이동 및 혈관 (11) ( 도. 1 ). 예를 들어, 급속하게 성장하는 종양 조직에서 HIF-1은 에너지 생산합니다 (워버그 효과)을 유지하기 위해 덜 효율적인 당분 통로에보다 효율적인 산화 적 인산화에서 글루코스 대사를 이동하는 저산소 종양 세포 도움 12. 이러한 이유로 저산소 세포는 에너지 요구를 충족시키기 위해 더 많은 포도당을 소비하는 경향이 있습니다. HIF-1은 해당 경로에 관여하는 효소의 유도와 종양 세포 3 으로의 포도당 수입을 증가시키는 포도당 수송체(GLUT)의 과발현을 통해 이 대사 전환을 매개합니다 . 또 다른 예는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 여러 친-혈관신생 인자의 HIF-1 전사 유도를 포함하며, 이는 차례로 성장 13을 위한 산소로 종양 세포를 풍부하게 하기 위해 새로운 혈관의 발달을 자극합니다 . 또한 HIF-1은 형질전환 성장인자 베타3 와 같은 발암성 성장인자의 전사 활성화를 통해 더 먼 곳의 더 많은 산소가 있는 조직으로의 종양 전이를 촉진합니다.(TGF- β3 ), 표피성장인자 (EGF) 등 13 , 14 . 전체적으로 종양 세포에서 HIF-1 활성화는 저산소 환경에 대한 적응 메커니즘을 조정하는 핵심 마스터 중 하나입니다.

Figure 1. Representative HIF-1α regulatory genes and their effects on cancer progression. LEP, leptin; NOS, nitric oxide synthase; VEGF, vascular endothelial growth factor; LRP1, LDL-receptor-related protein 1; ADM, adrenomedullin; TGF-β3, transforming growth factor-β3; EPO, erythropoietin; HK1, hexokinase 1; HK2, hexokinase 2; GLUT1, glucose transporter 1; GLUT3, glucose transporter 3; LDHA, lactate dehydrogenase; PKM, pyruvate kinase M; IGF2, insulin-like growth factor 2; IGF-BP2, IGF-factor-binding protein 2; IGF-BP3, IGF-factor-binding protein 3; TGF-α, transforming growth factor α; C-MYC, myelocytomatosis virus oncogene cellular homolog; ID2, DNA-binding protein inhibitor7.

 

HIF-1 α 경로의 조절

HIF-1α 단백질의 활성과 축적은 세포 내부의 수명주기 동안 다양한 수준에서 조절되는 것으로 밝혀졌습니다.

O2 수준과 독립적으로 HIF-1α는 여러 성장 인자 및 기타 신호 분자를 포함하는 일련의 신호 이벤트를 통해 구성적으로 전사되고 합성됩니다.

HIF-1α는 정상산소 조건에서 빠르게 분해되며 일반적으로 반감기가 매우 짧습니다(약 5분)

대조적으로, 저산소 조건에서 여러 경로가 아래에 논의된 바와 같이 하이드록실화, 아세틸화, 유비퀴틴화 및 인산화 반응을 포함하는 트랜스내셔널 변형을 통해 HIF-1α 안정성과 전사 활성을 제어하는 ​​것으로 나타났습니다.

Figure 3. Regulation of HIF-1α pathway at different levels.

(a) Growth factors related pathways;

(b) pVHL related pathways;

(c) FIH-1 pathway;

(d) Mdm2-p53 mediated ubiquitination and proteasomal degradation pathway;

(e) Hsp90. Ras/Raf/MEK: Rat sarcoma/rapidly accelerated fibrosarcoma/MAPK/ERK kinase.

These pathways regulate HIF-1α activity by regulating HIF-1α synthesis (a), HIF-1α stability (b, d, e), or HIF-1α transactivation (e, c).

 

HIF-1 α 경로에 개입하는 분자

 

Table 1. Classification of molecules intervening HIF-1α pathway according to their putative mechanisms of action.

Mechanism of inhibitionInhibitorTarget

HIF-1α mRNA expression	EZN-2698 (1)			HIF-1α mRNA
	Aminoflavone (2)
HIF-1α translation	CPTs (3):			Topoisomerase I
	topotecan (3a), EZN-2208 (3b), SN38 (3c), irinotecan (3d)
	Temsirolimus (4)			mTOR
	Everolimus (4a)
	Sirolimus (4b)
	LY294002 (5)			PI3K
	Wortmannin (6)
	Cardiac glycosides (7):			HIF-1α protein/HIF-2α mRNA
	digoxin (7a), ouabain (7b), proscillaridin (7c)
	2ME2’s (8):			Microtubules
	2ME2 (8a), ENDM-1198 (8b), ENMD-1200 (8c), ENMD-1237 (8d)
HIF-1α stabilization	GAs (9):	Radicicol (10a), KF58333 (10b)	SCH66336 (11), Apigenin (12)	Hsp90
	GA (9a),
	17-AAG (9b),
	17AG (9c),
	17-DMAG (9d)
	Romidepsin (KF228) (13)			HDAC
	Trichostatin (14)
	LW6 (15)			HDAC/VHL
HIF-1α dimerization	Acriflavin (16)			PAS-B
HIF-1/DNA binding	Echinomycin (17)			5′-CGTG-3′
	Anthracyclines (18): doxorubicin(18a), danuorubicin(18b)			HRE
HIF-1 transcriptional activity	Chetomin (19)			CH1 domain of p300
	Bortezomib (20)			C-TAD of HIF-1α and Asn803 of FIH
HIF-1α at multiple levels	YC-1 (21)			HIF-1&2 protein/FIH
	PX-478 (22)			HIF-1&2 protein

 

결론

저산소증 은 부적절한 혈관화로 인해 많은 유형의 고형 종양 에서 두드러진 미세 환경 특징입니다 . 

그것은 방사선 요법과 화학 요법 내성을 모두 발전시키는 원인입니다. 

종양 세포는수많은 필수 세포 기능을 조정하기 위해전사 인자 HIF-1α를 위임함으로써 산소의 변화에 ​​반응합니다. 

종양 세포는 수많은 필수 세포 기능을 조정하기 위해 전사 인자 HIF-1α를 위임함으로써 산소의 변화에 ​​반응합니다.

유전자 발현을 통한 암 진행에 대한 HIF-1α의 지대한 영향과 화학요법의 불만족스러운 효능을 고려할 때, HIF-1α 경로의 생물학 및 직접 또는 간접 HIF-1 억제제의 개발에 대한 엄청난 관심이 증가하고 있습니다