암에 대한 약물 용도 변경에 대한 Paracelsus 역설

2021

https://www.researchgate.net/profile/Tomas-Koltai/publication/354604448_Paracelsus_Paradox_and_Drug_Repurposing_for_Cancer/links/614206822db97e68051d7a3c/Paracelsus-Paradox-and-Drug-Repurposing-for-Cancer.pdf

 

Paracelsus Paradox and Drug Repurposing for Cancer

스타틴

스타틴이 항종양 효과가 있다고 주장하는 많은 간행물이 있습니다.
이 논문의 대부분은 시험관 내 연구를 기반으로 합니다.
그러나 이러한 실험은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.
과도하게 높은 농도의 스타틴이 사용되었는데 이는 환자에게 도달할 수 없거나 도달할 경우 심각한 독성을 초래할 수 있습니다

예를 들어:
►혈장 내 심바스타틴 농도는 40mg 경구 투여 후 평균 2.2-4.3nM 범위입니다.
달성할 수 있는 최대 농도는 19-31nM입니다.
간행물에서 시험관 내에서 20μM의 심바스타틴은 유방암 세포 사멸을 유도했습니다[3].
이 수준은 환자에서 달성할 수 있는 최대치보다 거의 1,000배 더 높습니다.

심바스타틴의 달성 가능한 혈장 농도는 2009년에 발표되었습니다
1,000 더 높은 농도를 사용한 연구원들은 2012년에 결과를 발표했습니다.
이것은 모든 실험 기간 동안 그들이 환상의 영역에서 일하고 있다는 것을 완벽하게 알고 있다는 것을 의미합니다. 

► 마찬가지로 Hoque et al. 는 스타틴이 2μM 농도의 로바스타틴에 노출되었을 때 전립선암 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있음을 발견했습니다.
그러나 80mg의 용량은 평균 9.4nM으로 최대 농도 50nM에 도달합니다
Hoque et al.에 의해 사용된 농도. 환자에서 달성할 수 있는 것보다 400배 더 강했습니다.
여기에 간을 제외한 조직의 스타틴 농도가 혈청보다 훨씬 낮다는 점을 추가해야 합니다

따라서, 시험관 내에서 볼 수 있는 이러한 효과의 대부분은 환자에서 달성할 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 농도에서 나타납니다. 

► Zhuang et al.은 simvastatin으로 지질 뗏목의 콜레스테롤을 낮추는 효과를 조사했습니다.
그들은 PI3K/Akt 경로 신호를 감소시키고 LNCaP 전립선암 세포에서 세포자멸사를 유도한다는 것을 발견했습니다.
콜레스테롤 보충은 Akt 신호 전달을 활성화하고 세포 사멸을 피했습니다.
불행히도 그들은 환자에서 달성할 수 없는 수준인 20μM의 심바스타틴 농도를 사용했습니다.
이 획기적인 발견은 다음과 같은 메커니즘을 명확하게 보여줍니다.
콜레스테롤은 항종양 작용을 하지만 심바스타틴 농도가 지나치게 높기 때문에 가능한 치료적 결론을 내릴 수 없습니다.
Simvastatin은 중요하지만 Paracelsus 원리에 따라 매우 높은 농도의 독이기도 합니다.
따라서 답이 없는 질문이 남아 있습니다.

스타틴이 인간에게 도달하는 농도에서 동일한 효과를 나타낼 수 있습니까?

► Wong et al. 임상적으로 달성 가능한 농도의 스타틴이 항세포자멸 단백질 bcl-2의 하향조절을 통해 악성 세포에서 세포자멸을 유도하는 능력이 있음을 보여주었다.
스타틴의 pro-apoptotic 효과는 연소성 단골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수종, 중피종, 췌장암, 결장암, 전립선암을 포함한 다양한 종양 세포주에서 확인되었습니다.
그러나 이러한 실험을 심층적으로 분석했을 때, 사용된 로바스타틴의 농도는 마이크로몰 수준이었고 달성 가능한 농도는 나노몰 수준이었습니다.
이 수준은 임상 환경에서 실현 가능하지 않습니다.
따라서 스타틴의 종양 세포자멸사 효과는 논란의 여지가 있다

 

달성 가능한 혈중 스타틴 수치를 고려한 실험도 있습니다. 

예를 들어, Gordon et al. LNCaP 이종이식편이 있는 거세 마우스에 경구 simvastatin을 투여한 결과 혈장 농도는 독성의 생화학적 징후 없이 평균 농도 3.29 nM에 도달했습니다. 

이 수치는 80mg의 스타틴을 복용하는 사람에게서 발견됩니다. 

용량은 종양 성장과 진행을 늦추는 데 효과적이었습니다.
콜레스테롤 드 노보 합성도 감소했습니다. 이것을 인간에게 투여할 수 있습니까?
"불행한" 농도의 스타틴은 일부 실험 및 간행물의 유용성에 대한 의구심을 불러일으키지만, 이것이 이러한 잘못 계획된 실험에도 불구하고 약물이 일부 항종양 효과를 가질 수 있다는 것을 배제하지는 않습니다.

 

스타틴과 함께 한 걸음 더 나아가면. 많은 간행물은 스타틴의 항종양 작용을 Ras 파르네실화를 억제하는 능력에 근거합니다.

스타틴은 HMG-CoA 환원효소의 억제제이므로 메발로네이트 생성을 억제하여 새로운 콜레스테롤 합성을 억제합니다.

콜레스테롤 합성을 감소시키면 RAS 및 Rho GTPase의 파르네실화를 감소시키고 그 활성화를 감소시키는 파르네실레이트 생산이 감소합니다.

이 메커니즘은 분명히 항종양입니다. 그러나 매우 높은 농도의 스타틴(50μM)에서만 작동합니다.

놀랍게도, Cho et al. [18]은 일반적으로 농도 범위가 50~500nM인 lovastatin의 치료 수준이 RAS 활성화를 감소시킬 뿐만 아니라 증가시킨다는 것을 발견했습니다.

이것은 포스포리파제 D 활성화의 결과로 발생했습니다.

따라서 로바스타틴의 치료 수준은 RAS 프레닐화를 감소시키지 않았습니다.

이러한 중대한 발견에도 불구하고 대부분의 간행물은 스타틴이 RAS 신호를 감소시킨다는 말을 반복합니다. 이것은 독성 수준의 스타틴을 투여해야 하는 경우에만 해당됩니다.

이것은 스타틴으로 치료받은 환자에서는 발생하지 않습니다.

메트포르민

메트포르민의 최대 무독성 농도는 얼마입니까?
건강한 지원자에게 500mg의 경구 메트포르민을 투여한 결과 메트포르민의 혈장 농도는 2시간 후 최대 1.42μg/ml 수준에 도달했습니다

통상적인 1일 투여량은 3g을 초과하지 않으며 당뇨병에 대해 승인된 최대 1일 총 투여량은 2.5g(35mg/kg 체중)이다.

메트포르민의 농도는 간문맥에서 높지만(정맥 정맥보다 약 2배) 간에서 나온 후에는 마우스에서 전신 혈장 농도가 10.40μM 범위에 있습니다.
문헌을 검토하면 혈장 내 메트포르민 농도가 0.1에서 4 mg/l까지 광범위합니다.

따라서 4μg/ml를 표준으로 가정할 수 있습니다.

메트포르민의 분자량은 129.16g/mol입니다.

우리는 경구 투여로 임상적으로 도달할 수 있는 메트포르민의 상한선으로 인간의 최대 무독성 농도인 50mg/l(0.4mM 또는 50μg/ml)을 사용할 것입니다.

 

변환표
4㎍/ml = 4mg/리터 = 500mg 메트포르민으로 달성 가능한 혈장 농도 0.004g/l.
160 mg/L는 사망률이 53%인 젖산증이 발병한 환자에서 발견되었습니다.
메트포르민의 분자량 = 129.16g/l
1Mol의 메트포르민 용액은 129.16g/L를 포함하는 용액입니다.
1mM의 메트포르민은 129.16/1000 = 0.129g/l = 129mg/l = 129μg/ml입니다.

 

위의 데이터로 부터 5mM의 메트포르민은 645mg/l에 해당합니다.

이는 임상적으로 달성 가능한 혈장 내 무독성 농도의 ~13배 증가를 나타냅니다.

여기에 우리는 혈장 농도가 항상 종양 농도보다 훨씬 높다는 것을 추가해야 합니다.

 

Kim et al. 은 메트포르민과 함께 배양된 HeLa 세포를 테스트했습니다. 그들은 5mM의 농도에서 시작하여 용량 의존적 방식으로 증식의 감소를 발견했습니다. 다시 말하지만, 메트포르민 농도는 독성 수준을 훨씬 초과했습니다.

 

장 et al. 은 방광암 세포에 메트포르민을 사용했다. 3mM의 메트포르민 농도에서 생존력의 약간의 감소를 볼 수 있었습니다. 생존력의 명확한 감소는 9에서 12mM 사이의 농도에서만 볼 수 있습니다. 우리는 다시 허용 용량보다 20배 더 높은 수준에 있습니다.

 

Griss et al. 은 메트포르민은 시험관 내에서 암세포 증식을 감소시키는 것으로 나타났지만 2.5~10mM의 농도를 사용했습니다.

 

위에서 언급한 출판물은 선택되지 않고 "metformin and cancer"를 기반으로 검색하여 Google Scholar에서 무작위로 선택되었습니다.
여기서 우리는 메트포르민이 항암 작용이 없다고 말하는 것이 아닙니다. 

사실 우리는 정확히 그 반대라고 믿습니다. 

유일한 목표는 메트포르민의 항암 효과에 대한 기초로 발표된 많은 분자 메커니즘이 환자에서 달성할 수 없는 농도를 기반으로 한다는 것을 보여주는 것입니다. 

독성 수준의 시험관 내 연구는 Paracelsus 개념으로 돌아가 실용적인 적용이 부족합니다.

캡사이신

고추와 고추에 존재하는 캡사이신은 흥미로운 항암 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 가장 중요한 것은 암에서는 세포자멸사를 촉진하지만 정상 세포에서는 그렇지 않은 것으로 보인다

캡사이신이 신장 세포 암종 세포에 미치는 영향에 대한 연구에 따르면 평균 농도 200μM에서 세포자멸사 촉진 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

피어 리뷰어 중 한 명이 다음과 같이 질문했습니다.
“캡사이신의 상당한 효과는 200 uM의 용량에서 시작하여 나타났습니다. 인간에서 생리학적으로 달성할 수 있는 캡사이신 농도는 얼마입니까?”
흥미롭게도 저자들은 직접적인 대답을 할 수 없었습니다. 

그들은 "많은 논문에서 200uM(심지어 500uM) 농도의 캡사이신을 시험관 내 세포 모델에서 연구했습니다."라고 말했습니다.
이것은 그들이 200μM(약 61mg/ml에 해당. 캡사이신의 분자량은 305g/mol)을 사용했음을 의미합니다. 

다른 저자가 동일한 농도 또는 더 높은 농도를 사용했기 때문이지만 이 농도가 임상적으로 달성 가능한지 여부는 아직 알 수 없습니다. . 

우리가 찾은 유일한 지침은 쥐의 캡사이신이 혈액에서 90ng/ml, 폐에서 167pg/mg, 간에서 3.4pg/mg에 도달할 수 있다는 것입니다.

Suresh et al. 은 쥐에서 1시간 동안 캡사이신을 많이 섭취한 후 평균 농도가 1.9μg/ml임을 발견했습니다. 이 수준은 또 다른 시간 후에 반으로 줄었습니다. 

남성의 경우 식품을 함유한 캡사이신을 많이 섭취한 후 179ng/ml 수준이 발견되었습니다.
따라서 200μM의 농도는 쥐와 인간에서 발견되는 농도를 훨씬 능가합니다. 

일견 200μM이 임상적으로 달성될 수 있다는 것은 매우 의심스러운 것 같습니다.

fenofibrate

이 지질 저하제는 모든 메커니즘이 명확하게 알려져 있지는 않지만 분명히 항종양 능력을 확립했습니다

흥미롭게도, 교모세포종 세포에 대한 fenofibrate의 활성과 관련하여 많은 연구가 진행되고 있습니다. 
첫 번째 결론은 fenofibrate가 교모세포종의 1차 치료제여야 한다는 것입니다.

또한, PPARα 과발현은 야생형 교모세포종에서 더 나은 예후와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 정확하게 fenofibrate는 PPARα 작용제입니다.
그러나 일부 저자들이 잊은 것처럼 보이는 문제가 있습니다. 

"페노피브레이트는 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않으며 혈액 및 조직 에스테라제에 의해 빠르게 처리되어 PPARα 작용제 페노피브릭산을 형성하는데, 이는 암세포 사멸을 유발하는 데 실질적으로 비효율적입니다."

따라서 fenofibrate를 뇌종양에 전달하는 실용적인 접근 방식이 발견될 때까지 세포 수준의 모든 연구는 실험실에 남아 있을 것입니다. 이것을 우리는 관리 경로 편향이라고 부릅니다.
그러나 다제 계획의 일환으로 교모세포종의 임상 환경에서 경구 fenofibrate(100mg 1일 2회) 사용을 권장하는 저자도 있습니다.

불행히도, 그들은 어떤 이점에 대한 증거를 제공하지 않습니다.
임상 시험에서 교모세포종을 제외한 다양한 암에 대한 보완 약물로 fenofibrate를 포함한다는 충분한 증거가 있습니다. fenofibrate에 대한 혈액-뇌-종양 장벽을 넘어선 전달 시스템이 현실화되는 즉시 이것은 바뀔 것입니다. 

현재 임상 환경에서 교모세포종에 대해 변형되지 않은 fenofibrate를 권장하는 것은 적어도 좋지 않은 생각입니다. 교모세포종에 수정되지 않은 fenofibrate를 사용하는 척하는 저자가 있는 경우 두개골에 구멍을 뚫어 종양에 하루 두 번 100mg을 바르는 척하면 우리는 방황합니다. 

그렇지 않으면 트리글리세리드만 낮추고 이것이 사건의 진행 과정을 바꾸지 않을 것이라고 생각합니다.

실리마린

다양한 질병의 치료를 위해 2,000년 이상 사용되어 온 엉겅퀴(Sibylium marianum)에서 얻은 화합물입니다. 현재는 남경버섯 등의 화학약품 섭취로 인한 간독성 치료와 비알코올성 간지방증에 처방되고 있다. 지난 25년 동안 실리마린과 그 주요 활성 성분인 실리빈은 암 치료에 대한 정밀 조사를 받았습니다.

 

SIL은 물에 용해되지 않으며 경구 투여는 소화관에서 흡수가 잘 되지 않습니다(쥐의 경우 약 1%], 그러나 다른 저자는 약 30%의 더 높은 흡수를 언급함). 주로 담즙으로 배설됩니다. 독성이 거의 없기 때문에, 부작용을 무시하고 고용량을 경구 투여할 수 있습니다.

 

이러한 낮은 흡수에도 불구하고 Janiak et al. 500mg/L(500μg/ml)의 혈장 수준은 마우스에서 200mg/kg의 실리마린을 경구 투여한 후 90분에 달성할 수 있습니다. 제거 반감기는 6시간입니다.

 

240mg의 실리빈을 6명의 건강한 지원자에게 경구 투여한 결과 다음과 같은 결과가 얻어졌습니다: 

최대 혈장 농도 0.34 ± 0.16μg/ml 및 최대 혈장 농도까지의 시간 1.32 ± 0.45시간. 

흡수 반감기 0.17 ± 0.09 h, 제거 반감기 ​​6.32 ± 3.94.

 

Beckmann-Knopp et al. 발견: “254mg의 실리비닌을 함유한 700mg의 실리마린을 경구 투여한 후 평균 최대 혈장 농도는 317ng/ml 또는 0.6mM입니다. 3일 동안 매일 약을 복용하는 동안 혈장에 축적되는 것은 무시할 수 있습니다. 혈장 단백질 결합은 약 90.95%에 도달하는 것으로 보고됩니다."

 

Gatti et al. 은 자유 비접합 실리빈이 80mg의 친유성 실리빈-포스파티딜콜린 복합체(silipide)를 지원자에게 2.4시간 동안 공급한 후 최대 농도 141ng/ml에 도달했음을 발견했습니다. 접합된 실리빈의 수준은 255ng/ml에 도달한 3.8시간 후에 최고조에 달했습니다.

 

560mg의 실리마린을 투여받은 6명의 건강한 지원자에 대한 또 다른 연구에서는 0.18~0.64μg/ml 범위의 농도에 도달했습니다.

인간의 농도(낮은 용량)는 설치류(높은 용량)에서 발견된 농도보다 훨씬 낮습니다. 제기해야 할 중요한 문제는 문헌에서 찾을 수 있는 세포 수준에서의 대부분의 실험이 약 100μg/ml의 농도를 사용한다는 것입니다. 

Morazzoni의 출판에서도 100μg/ml의 수준은 달성되지 않았고 어떤 경우에도 유지할 수 없는 최고 수준입니다. 따라서 침대 옆에서 실험 수준을 달성할 수 있습니까?
우리는 그것이 가능하다는 증거가 없다고 생각합니다.
인간에서 SIL의 경구 투여는 나노그램 수준을 달성하지만 마이크로그램은 달성하지 못합니다. 
따라서 이러한 고농도 실험에 근거한 증거는 신중하게 검토되어야 한다.

 

실리마린 및 실리빈에 대해 임상적으로 달성 가능한 농도는 항이동 효과에 충분할 수 있지만 세포자멸사를 유도하기에는 불충분합니다.