식이 폴리페놀 및 이들의 생물의약품 분류 시스템

2021

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/11/5514/htm

An Overview on Dietary Polyphenols and Their Biopharmaceutical Classification System (BCS)

An Overview on Dietary Polyphenols and Their Biopharmaceutical Classification System (BCS)

이 리뷰는 10가지 식이폴리페놀(페룰산, 클로로겐산, 루틴, 케르세틴, 아피게닌, 시르시마리틴, 다이드제인, 레스베라트롤, 엘라그산, 커큐민)과 BCS 분류와의 연관성에 관한 정보의 개요를 제공합니다.

 

그림 1. 식이 폴리페놀 알려진 하위 분류 체계.

 

 

 

그림 2. 인간의 식이 페놀 화합물(PC)의 기본 대사 단계.

 

PC는 주로 O-글리코사이드와 같은 접합된 형태로 섭취됩니다(1단계, 그림 2 ). 

글리코실화된 PC의 대사는 Kamonpatana et al.에 의해 입증된 바와 같이 구강 미생물총의 글리코시다아제 효소와 접촉한 후 구강에서 시작됩니다.

안토시아니딘의 경우. 그러나 대부분의 PC는 소화관을 따라 그대로 유지됩니다.

위와 소장 점막 내부에 도착하면 glycoside=배당체는 하이드록실화 반응에 의해 상응하는 aglycone으로 전환됩니다(I상 약물 대사)(2단계, 그림 2). 

이 반응은 장내 미생물에 의해 발현되는 β-글루코시다아제 효소의 도움을 받습니다. 

이러한 방식으로, 아글리콘은 주로 수동 확산(단계 3, 그림 2 )에 의해, 또는 P-당단백질(P-gp) 및 나트륨-포도당 수송체(SGLT1) 공동 수송체와 같은 단백질 운반체에 의해 장내강에서 장세포의 세포질로 이동할 수 있습니다.

엘라지탄닌과 같은 일부 히드록시신남산은 소장에서 효소 소화에 내성이 있으므로 결장으로 직접 전달되어 미생물총에 의해 아글리콘으로 대사됩니다.

aglycones가 장세포 또는 결장 세포에 흡수되면 문맥을 통해 이동합니다(4단계, 그림 2) 간에 추가로 접합되어(2상 약물 대사) O-글루쿠로나이드 및 O-황산염이 됩니다(단계 5, 그림 2 ). 

페놀 결합체의 가변 부분은 담즙으로 배설되고 소장으로 다시 들어가 다시 한 번 대사 주기를 거칩니다.

마지막으로, 생성된 페놀 결합체(O-글루코로니드/O-황산염)는 소변으로 배출될 때까지 혈장 단백질에 의해 혈류로 운반됩니다.

 

모든 대사 반응을 수행할 수 있으려면 경구 투여된 모든 생체이물뿐만 아니라 PC가 장 상피로 들어가 혈액과 림프 순환에 도달해야 합니다.

이러한 화합물의 장 점막으로의 진입을 허용하는 데 필요한 세포간 메커니즘은 다음과 같습니다:

수동 확산, 운반체 매개 능동 촉진 수송 및 긴밀한 접합에서 세포주위 ​​이동.

그럼에도 불구하고, 일반적으로 대부분의 약물은 수동 확산에 의해 세포에 들어갑니다.

저분자량을 특징으로 하고 충분히 소수성이며 전하를 띠지 않는 PC는 수동 확산에 의해 수송될 수 있습니다.

이것은 담즙산염의 생성과 장세포의 정단막의 전위를 통해 침투하는 미셀의 형성을 포함합니다.

hydroxytyrosol, tyrosol, p-cumaric acid, apigenin, luteolin과 같은 일부 PC는 미셀에서 선택적으로 결합되어 다르게 흡수됩니다.

 

거의 친유성이 없는 ferulic acid(FA)가 긴밀한 접합에 의해 세포간 수송을 통과하는 것으로 관찰되었습니다.

갈로탄닌 및 엘라지탄닌과 같은 구조적으로 복잡한 PC와 관련하여, 가수분해 과정은 더 작은 분자로의 전환을 허용하여 장세포에 의한 더 단순한 형태의 동화를 촉진합니다. 

그러나 이러한 전환 반응은 소장에서 일어나지 않기 때문에 대장으로 직접 전달되어 미생물에 의해 발효된 다음 결장 수준에서 수동 확산에 의해 흡수될 수 있습니다.

이러한 모든 수송 메커니즘은 인간에서 이러한 화합물의 생체이용률에 영향을 미칩니다.

 

활성 화합물의 생체이용률을 연구하기 위해 가장 신뢰할 수 있는 측정값은 시간에 대한 혈장 약물 농도 곡선 아래의 면적(AUC)입니다. 

AUC는 전신 순환에 도달하는 불변 약물의 총량에 정비례합니다. 

혈장 약물 농도는 흡수 정도에 따라 증가하며, 약물 제거율이 흡수율과 같을 때 최대 혈장 농도에 도달합니다. 

최대 혈장 약물 농도가 발생할 때 도달하는 시간 피크는 가장 널리 사용되는 일반적인 흡수율 지표입니다. 

흡수가 느릴수록 피크 시간이 늦어집니다. 

유의미한 AUC 값을 결정하기 위해 80%의 컷오프가 정의되었습니다.

식이 보조제, 허브 및 PC와 같이 거의 항상 경구 투여되는 기타 영양소의 경우 생체 이용률은 흡수되는 섭취량의 양 또는 비율로 식별할 수 있습니다.

따라서 이 검토에서는 생체 이용률 평가를 위해 검사된 PC의 최대 혈장 농도와 시간 피크를 고려할 것입니다.

 

3.1. hydroxicinnamic acid

ferulic acid (FA)는 곡물에서 발견되는 가장 풍부한 페놀산이며 총 폴리페놀 함량의 최대 90%를 차지합니다. 

Zhao의 연구에서 FA는 쥐에서 매우 높은 생체이용률을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.

FA는 장 상피 세포에 의해 흡수되고 접합 반응을 거친 후  혈장과 소변 모두에서 주로 접합된 형태로 존재하는 것으로 관찰되었습니다.

또한, FA 시간 피크는 1시간 미만에서 관찰되었으며, 이는 경구 투여 후 쥐의 혈장에 빠르게 흡수됨을 의미합니다.

 

Caffeic acid은 자연계에 존재하는 가장 대표적인 히드록시신남산으로 식품(대부분 과일)과 chlorogenic acid과 같은 에스테르 형태로 발견될 수 있습니다.

임상 연구에 따르면 클로로겐산은 장에서 빠르게 흡수되고 대사되므로 쥐에서 섭취 후 처음 5분에서 1시간 사이에 소화 대사 산물이 혈장에서 검출될 수 있습니다.

현재 문헌에 따르면 클로로겐산 흡수는 투여량에 따라 달라집니다.

즉, 낮은 투여량(1–100 mg kg -1 ) 은 0.55 ~ 91ng mL -1 사이의 혈장농도로 이어집니다.

마찬가지로, 고용량(Lonicerae Japonicae Flos 추출물에서 400 mg kg-1)은 최대 혈장 농도가 약 1500 mg mL-1를 나타내어 섭취량에 따라 흡수율이 다름을 나타냅니다.

뇨배설과 관련하여 섭취 후 24시간 후에 발견되는 클로로겐산의 농도는 약 30~34%로 이 화합물이 빠르게 제거되고 빠르게 흡수됨을 나타냅니다.

3.2. 플라보놀

가장 많이 연구된 플라보놀은 루틴과 케르세틴으로 메밀, 아스파라거스, 감귤류뿐만 아니라 복숭아, 사과, 녹차에서도 많이 발견됩니다.

 

쥐와 인간 자원자를 대상으로 한 약동학 연구

에서 루틴의 친수성 특성으로 인해 낮은 생체이용률이 나타났으며, 이는 루틴이 세포 원형질막을 통해 쉽게 확산될 수 없음을 시사합니다. 

흡수되기 위해서는 루틴이 퀘르세틴으로 수산화되어야 합니다. 

실제로 루틴(328μmol·kg)을 경구 투여한 후), 퀘르세틴 설페이트와 글루쿠로니드만이 2 및 5 nmol mL -1 농도로 혈청에서 검출되었습니다.

이 증거는 경구 루틴 투여( 500mg ) 후 퀘르세틴 의 흡수율이 40-200ngmL -1 이고, 이는 인체 내에서 이를 흡수하는 데 필요한 이 화합물에서 발생하는 신진대사 변화를 보여줍니다.

 

케르세틴은 인체에서 빠르게 대사되기 때문에 생체 이용률이 매우 낮은 것으로 나타났습니다. 

따라서 conjugated form(퀘르세틴 대사 산물)에서는 아글리콘 형태에 비해 유익한 능력이 제한됩니다.

더욱이, 경구 섭취 후 혈장 농도에서 측정된 총 quercetin conjugates는 매우 낮습니다. 

Dong[ 90 ]의 연구에서 쥐는 경구 투여 후 빠르게 흡수되는 것을 확인했습니다. 

(혈장에서 섭취 후 0.79시간(47분) 후에 검출됨)

Graef 연구에서,100mg의 케르세틴 배당체를 섭취한 인간 지원자는 2.12µg mL -1 에서 최대 혈장 농도 와 4.5%에서 소변 농도를 나타냈습니다. 

이 증거는 장의 상부에서 발생하는 것으로 추정되는 케르세틴 아글리콘의 빠른 흡수를 확인하여 활성 흡수 메커니즘을 포함합니다. 

Kaşıkcı는 수용액에 현탁된 화합물을 섭취한 후 케르세틴의 절대 생체이용률(2.01μM)이 달성되었음을 보여주었습니다.

3.3. 플라본

플라본과 관련하여 셀러리, 고추, 카모마일, 민트, 파슬리, 로즈마리, 오레가노, 전통 중국 허브 및 은행나무가 이 아류의 주요 공급원입니다.

 

저용량(13.82 mg kg -1 ) 및 고용량(60 mg kg -1 및 100 mg kg -1 ) 모두에서 투여된 아피게닌은 유사하게 흡수 되어 0.14 ~ 1.33μg mL −1 사이의 최대 혈장 농도를 나타내는 것으로 나타났습니다..

또한 남성 6명을 대상으로 한 연구에서 투여 24시간 후 소변에서 검출된 아피게닌 접합체의 배설률은 약 0.22%로, 섭취한 아피게닌의 대부분이 빠르게 대사되거나 흡수되지 않은 채 배설되어 높은 수치를 보였다. 따라서 인체 내에서 이 PC의 높은 투과성을 보여줍니다.

 

플라본 하위 분류에 이어, 주로 로즈마리와 오레가노에서 발견되는 cirsimaritin도 조사되었습니다. 

쥐에 대한 약동학 연구에서 Microtea debilis 의 조 추출물에서 8 mg kg -1 의 cirsimarin(글리코시드 형태)이 투여되었으며 섭취 5시간 후 이 PC의 낮은 투과성이 입증되었습니다.

혈장 농도 측정 cirsimaritin aglycone의 농도는 0.138μM이었고 경구 투여 후 5시간 후의 소변 농도는 5.05μM(3-5%)에 불과했습니다. 

이러한 결과는 cirsimarin이 장관에서 흡수되지 않고 위에서 흡수된 다음 인체 내에서 전신 건강 효과를 생성하기 위해 cirsimaritin으로 전환되어야 함을 보여주었습니다.

3.4. 이소플라본

이소플라본은 콩과 식물, 특히 대두와 두유에서 다량으로 발견되는 다이드제인에 거의 독점적으로 존재합니다.

쥐나 인간 지원자를 대상으로 한 여러 연구에 따르면 다이드제인은 낮은 생체이용률을 보였습니다. 

사실, 저농도(0.4 ~ 1 mg kg -1 ) 및 경구 투여된 다이제인의 고농도(30 ~ 50 mg kg -1 및 418 μmol L -1 ), 등록된 혈청 피크(173.1ng mL -1 및 0.38에서 2.5μmol L -1)은 섭취 후 2 또는 8시간 이내에 나타나, 위장관에서 빠르게 흡수되고 이 화합물의 낮은 생체 이용률을 나타냅니다.

3.5. Stilbenes

인간의 식단에서 스틸벤의 양이 적음에도 불구하고 레스베라트롤은 가장 대표적인 폴리페놀이며 건강상의 이점을 담당하는 주요 것으로 간주되기 때문에 널리 연구되고 있습니다

이 화합물의 생체이용률과 관련하여 경구 투여 후 레스베라트롤은 수동 확산 또는 장내 막 수송체에 의해 흡수되어 대사 반응을 거친 다음 생성된 대사 산물이 혈류로 방출되어 검출될 수 있습니다.

여러 임상 연구에서 레스베라트롤 25~150mg을 경구 투여한 후 등록된 최대 혈장 농도가 491ng/mL~471μg/L-1의 범위 라는 것이 입증 되었습니다.

더욱이, 더 낮은 용량의 레스베라트롤이 연구되었고(0.5 및 1 mg) [120] 130.19ng mL-1에서 글루쿠로나이드 형태의 낮은 혈장 농도가 기록된 반면, 고용량(500 mg에서 5 g)의 경우, 검출된 혈장 농도는 0.5 μg mL−1 and 4 μg mL−1사이였습니다.

이러한 여러 연구는 흡수율이 레스베라트롤의 경구 투여 용량에 의존한다는 것을 보여주었습니다. 

이 PC와 그 대사 산물의 소변 배설은 빨랐으며 모든 비뇨기 제제 유래 종의 77%가 최저 용량 투여 후 4시간 이내에 배설되었습니다.

앞서 설명한 바와 같이 레스베라트롤을 경구 복용하면 글리코실화된 형태로 대사되어 안정성과 용해도가 증가하여 이 화합물이 더 쉽게 흡수될 수 있습니다.

따라서, 레스베라트롤의 전신 생체이용률이 높고 인체 내 투과성이 높아 잠재적으로 활성인 레스베라트롤 대사산물의 축적이 인체 내에서 건강한 효과를 나타낼 수 있다고 결론지었습니다.

3.6. Tannins

Ellagic acid는 호두, 피칸, 크랜베리, 라즈베리, 딸기, 포도, 복숭아 및 석류와 같은 많은 과일과 채소에서 발견되는 천연 페놀계 항산화제입니다. 

이 화합물에 대해 수행된 임상 연구는 낮은 생체 이용률을 보여주었습니다. 

보다 구체적으로, 낮은 경구 투여(20-25 mg) 및 높은 경구 투여(85.3 mg kg -1 및 >500 mg) 모두 30 에서 200 ng mL−1 사이의 인간 환자에서 혈장 농도를 보여주었습니다.

40mg 용량은 예외가 될 수 있으며, 이는 저용량과 고용량 투여 용량의 중간으로 간주될 수 있습니다. 

혈청 피크 농도는 약 200ng mL -1 에 등록되었습니다.,

이는 고용량의 엘라그산(>500 mg)에서 얻은 혈청 피크 농도와 유사했습니다. 

이러한 결과는 엘라그산의 흡수 시스템이 이 PC의 특정 투여량 이상에서 포화되고 따라서 최대 검출 가능한 혈장 농도가 고원에 도달하는 것으로 보이며, 엘라그산의 경우 약 200ngmL -1 인 것으로 나타납니다. . 

더욱이, 이 혈청 내 최고 농도는 장 흡수 후(경구 투여 후 처음 30분 이내) 총 엘라그산의 50%가 혈액 단백질에 결합하는 것으로 나타났기 때문에 투여 1시간 후에 도달했습니다.

3.7. Curcuminoids

커큐민(높은 LogP)의 높은 친유성 특성에 주목하는 것이 적절합니다.

이것은 또한 생체막과 상호작용하는 능력에 반영됩니다.

그러나 인간의 생체 이용률이 낮기 때문에 치료 가능성에 대해 여전히 논쟁이 있습니다. 

커큐민은 투과성이 낮고 소장에서 잘 흡수되지 않는 반면 간에서의 접합 대사는 광범위합니다.

낮은 가용성은 또한 커큐민이 장세포 단백질에 결합하여 화학 구조를 변경하기 때문에 발생합니다.

커큐민은 장 점막을 통해 순환계로 비효율적으로 운반되는 것으로 나타났습니다.

이 분자는 장 점막 내에서 또는 혈류에서 직접 생체 변형을 겪을 수 있습니다.

 

약동학 연구에 따르면 이 화합물의 고용량(매일 8~12g)은 50ng mL-1 ~ 2μg mL−1 범위의 낮은 혈장 농도를 나타냈습니다.  

유사하게 저용량(1일 100mg ~ 4g)[136,137,140,141,142,143,144,145,146]에서, 피크 혈장 농도는 약 0.51 nM [136,143], 15.8 nmol L -1 [ 140 ], 12.2 및 96 ng mL -1 [ 144 , 145 , 146 ]가 기록되었습니다. 

Mahale과 Dhillon에 의한 두 연구에서 최대 혈장 농도는 커큐민 섭취 2시간 후에 감지되었으며 24시간 후에 수집된 소변 수준 은 curcumin glucuronides 의 210 및 510 nmol L -1 이었습니다.

그 대사 산물은 인체 내에서 짧은 시간을 가지며, 이는 커큐민이 유익한 건강 효과를 발휘할 수 없을 것으로 예상된다는 것을 의미합니다.

 

폴리페놀의 투과도 및 용해도

확산 과정과 쉽게 연관될 수 있는 주어진 분자의 측정 가능한 화학-물리적 매개변수는 수용해도와 친유성입니다. 

일반적으로 가장 친유성인 분자는 수용성이 거의 없다.

그러나 잠재적으로 생체 활성 분자가 생체 처분이 가능하려면 수용성과 친유성 사이의 특정 균형을 보여야 합니다. 

이 평형을 정의하는 유용한 척도는 분배 계수 또는 로그 표현인 LogP입니다.

 LogP 값이 높을수록 분자가 더 친유성입니다. 반대로, 1보다 작은 LogP 값은 친수성 거동과 관련이 있습니다.

 

Lipinski가 1997년에 공식화한 잠재적 생리 활성 약물을 설명하는 경험적 규칙 중 하나 및 일부 연속적인 업데이트는 -0.4에서 5 사이의 범위에 포함된 LogP 값을 약물이 약동학적으로 유용한 것으로 식별합니다.

 

LogP 값은 알려진 화합물에 대해 실험적으로 결정되지 않았으며 종종 계산된 값이 보고된다는 점을 언급해야 합니다.

Drugbank 데이터베이스와 다른 참고 자료에 의해 보고된 다른 PC의 실험적 LogP 값은 표 1 에 나와 있습니다.

표 1. 기타 참조와 비교한 Drugbank.com 데이터베이스에서 보고한 실험적 LogP 값.

CompoundStructure       Drugbank LogP        Other Sources LogP

Ferulic acid		1.58	1.42 [150]
			0.96 [151]
Chlorogenic acid		0.17	0.37 [151]
			−0.3 [153]
Rutin		0.15	0.47 ± 0.01 [55]
			−2.28 [150]
			−0.9 [151]
Quercetin		1.81	1.59 ± 0.06 [55]
			0.35 [150]
			1.82 ± 0.32 [152]
			1.48 [153]
Apigenin		3.07	1.51 [150]
			1.9 [149]
			2.92 ± 0.06 [152]
Cirsimaritin		N/A	2.04 [149]
Daidzein		3.3	2.13 [150]
			2.51 ± 0.06 [152]
Resveratrol		2.57	2.99 ± 0.13 [55]
			3.06 [150]
			3.1 [153]
Ellagic acid		1.59	1.366 http://www.chemspider.com (accessed on 28th April 2021)
Curcumin		3.62	3.29 [153]

Rastogi et al.은 3가지 식이 폴리페놀(퀘르세틴, 루틴, 레스베라트롤)의 실험적 LogP 값을 보고했습니다. [ 55 ],

역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 분석. Liu [ 150 ]는 ChemBioDraw Ultra 11.0을 사용하여 블루베리에서 동일한 폴리페놀의 다른 LogP 값을 보고했습니다.

또한 ChemDraw 소프트웨어1 Ultra 버전 8.0 [ 149 ]을 사용하여 Drugbank 데이터베이스 및 기타 연구와 비교 하여 로즈마리에서 얻은 아피게닌 및 시르시마르틴의 다른 LogP 값이 유사하게 보고되었습니다.

표 2 에서, 고려된 PC에 대해 보고된 실험적 LogP 값이 0.15에서 3.62 범위에 있고 평균 값이 1.99인 것도 눈에 띕니다. 

 

Table 2.수용성, 공급원, 계산된 단일식이 풍부 용량(SDAD) 및 주요 페놀 화합물의 용해도 비율(D/S) 값에 대한 계산된 용량.

Compound            ExperimentalWater Solubility                            Richest Source                              SDAD       D/S

Ferulic acid	0.78 mg mL−1  http://www.chemspider.com (accessed on 28th April 2021)	Dark chocolate (240 mg kg−1)	7.56 mg	9.69 mL
Chlorogenic acid	40 mg mL−1 [153]	Plums (758.8 mg kg−1)	259.9 mg	6.49 mL
Rutin	0.13 mg mL−1 [161]	Capers (3323 mg kg−1)	13.45 mg	103.46 mL
Quercetin	0.0003 mg mL−1 [162]	Dark chocolate (250 mg kg−1)	7.87 mg	26.23 mL
Apigenin	0.00216 mg mL−1 [162]	Origanum majorana (44 mg kg−1)	178.2 µg	82.5 mL
Cirsimaritin	2.57 × 10−4 mg mL−1 [149]	Origanum vulgare (684.3 mg kg−1)	2.77 mg	10.78 mL
Daidzein	0.008215 mg mL−1 [162]	Tempeh (processed soy) 136 mg kg−1	20.4 mg	2483.2 mL
Resveratrol	0.03 mg mL−1 [162]	Cranberry, red (30 mg kg−1)	10.27 mg	342.3 mL
Ellagic acid	0.0093 mg mL−1 [162] 0.0097 mg mL−1 [163]	Chestnuts (7354 mg kg−1)	2.518 g	270,752 mL
Curcumin	11 × 10−6 mg mL−1 [162]	Curry powder (2853 mg kg−1)	11.55 mg	10,500,000 mL

가장 친수성은 이당류인 루틴과 결합된 배당체인 루틴과 함께 클로로겐산(이온화 가능한 산 기능을 가진 작은 분자)인 것으로 보입니다. 

루틴의 아글리콘인 플라보놀 퀘르세틴은 2개의 당 단위 손실의 결과로 친유성의 극적인 증가(로그 척도에서 1.7포인트)를 보여줍니다. 

보고된 모든 플라보노이드(퀘르세틴, 아피게닌, 시르시마리틴 및 다이드제인)는 유사한 LogP 값을 나타내는 반면, 목록에서 가장 친유성인 화합물은 불포화와 결합된 방향족 고리, 더 높은 비극성 표면 및 화학 물질에서 소수의 극성 그룹을 특징으로 하는 커큐민입니다.

 

Metoprolol은 위장막 투과성이 이 경계 범위에 있기 때문에 일반적으로 참조로 사용됩니다.

이러한 이유로 Metoprolol LogP(Drugbank.com에 따라 1.8, 2021년 4월에 액세스)는 화합물을 고 투과성(LogP 값 ≥ 1.8) 또는 거의 투과성(LogP 값 < 1.8)으로 분류하기 위해 경계 마커로 사용되었습니다. 

이 규칙에 따라 ferulic acid, chlorogenic acid, rutin, and ellagic acid은 거의 투과성이 없는 것으로 간주되는 반면

quercetin, apigenin, cirsimaritin, daidzein, resveratrol, and curcumin은 투과성이 높습니다.

로그P

LogP 값과 관련하여 약물의 생체 이용률을 조사하는 데 유용한 도구로 간주 될 수 있지만 효과적인 흡수 및 대사 메커니즘은 훨씬 더 복잡하고 특정 효소 및 사이트 상호 작용도 관련 역할을 합니다. 

예를 들어, emodin 및 chrysophanol은 apigenin 및 resveratrol과 비교하여 다른 in vitro 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다.

이는 약물대사효소와 수송체에 대한 친화력이 다른 화학구조와 장 상피세포에서 발견되는 P-gp의 차이에 기인한다. 

특히, 레스베라트롤 흡수는 시스 및 트랜스 이성질체를 포함하며, 이는 상이한 화학적 안정성과 장내 수송체와의 상이한 상호작용을 특징으로 합니다. 

이러한 특성을 바탕으로 레스베라트롤은 투과성이 높습니다. 

또한, 아피게닌과 레스베라트롤의 유리 히드록실기가 매우 빠른 글루쿠로니드화 및 황산화 반응을 일으키는 것으로 나타났습니다(2상 약물 대사, 그림 2, 단계 5)

간 또는 장에서 각각 동일한 양의 글루쿠로니드화 및 황산화 대사산물을 생성합니다. 

 

반대로, chrysophanol과 emodine은 설폰화 대사산물과 비교하여 주로 글루쿠론산화 대사산물의 형태로 혈장에 존재합니다.

가능한 설명은 chrysophanol과 emodine에 존재하는 메틸기가 황산염 대사산물의 생성을 방해하여 수산기와 글루쿠로나이드 효소 사이의 상호작용 가능성을 증가시킨다는 것입니다.

 

용해도

용해도(S)는 과량의 용해되지 않은 고체가 존재하는 포화 용액에서 평형 상태에 있는 물질의 농도입니다. 

즉, 용질의 용해도는 특정 온도에서 특정 양의 용매 또는 용액에 용해될 수 있는 최대량입니다.

수용성은 약물의 쉬운 투여 방법, 체내 수성 환경에서의 확산 능력 및 전신 순환에서 원하는 약물 농도의 달성을 고려하면 특정 화합물의 치료 활성을 분명히 촉진합니다

 

용해도는 용질과 용매 사이의 질량 또는 부피 비율을 포함하는 다양한 단위로 나타낼 수 있지만 가장 많이 사용되고 공식적으로 확립된 단위는 몰 농도 [mol L -1 ](용매 1리터당 용질의 몰) 또는 질량/부피 비율 [g L -1](용매 1리터당 용질 그램 및 배수)와 같은 농도 단위입니다.

수용성의 크기는 에탄올과 같은 완전히 용해성(무제한), 모든 비율의 물과 혼화성에서 염화은과 같은 거의 불용성까지 알려진 모든 화합물 중에서 광범위합니다. 

특정 분야에서 용해도의 범위를 한정하기 위해 많은 다른 설명 용어가 개발되었습니다. 

 

모든 식품군(과일, 향신료, 채소 등)에 대해 '풍부섭취량'으로 표기된 중량값은 소비통계자료를 분석하여 정의한다.

즉, 가장 많이 섭취하는 세상의 지역의 1일 평균 섭취량이다. . 

예를 들어 과일의 경우 도미니카 공화국이 1인당 연간 평균 125kg으로 하루 342.5가에 해당하는 소비량이 가장 많은 지역으로 밝혀졌습니다.

이와 유사하게 초콜릿(31.5g), 향신료(4.05g), 가공대두(150g)의 대표 식품 부분이 결정되었습니다. 

이 값에 모든 물질의 평균 식품 함량을 곱하면 최고 "1회 경구 IR 투여량" 또는 "단일 식이 풍부 투여량"(SDAD)으로 사용됩니다. 

동일한 기준을 사용하여 SDAD 값은 고려된 모든 PC에 대해 결정되었습니다.

 

표 2 에는 수용해도, 가장 풍부한 공급원 및 D/S 비율(설명된 대로 계산됨) 값이 보고되어 있습니다. 

보고된 가정에서 얻은 D/S 비율에 따르면 페룰산, 클로로겐산, 루틴, 케르세틴, 아피게닌 및 시르시마리틴은 고용해성으로 분류되고,

다이드제인, 레스베라트롤, 엘라그산 및 커큐민은 난용성으로 간주되어 250mL보다 큰 값을 보여줍니다.

(미국 약리학은 용질의 한 질량 부분을 용해하는 데 필요한 용제의 질량 부분의 관점에서 물질을 정의한다.

--매우 용해성(1), 자유 용해성(1~10), 용해성(10~30), 약간 용해성(30~100), 약간 용해성(100~1000), 매우 약간 용해성(1000~1000), 그리고 불용성(1만 이상)

폴리페놀의 BCS 분류

BCS 시스템을 사용하여 특정 화합물을 분류하면 인간 유기체에 대한 생물학적 이용 가능성을 객관적으로 평가할 수 있습니다. 

BCS에 따르면 약물은 Class I(고용해성, 고투과성), Class II(저용해성, 고투과성), Class III(고용해도, 저투과성), Class IV(낮은 용해도, 낮은 투과성). 4가지 다른 BCS 범주와 관련하여 클래스 I에 속하는 약물은 흡수 및 용해도 모두 높은 비율을 나타냅니다. 

 

따라서 클래스 I 약물은 빠르게 초회 통과 대사를 진행하여 농도가 감소하여 유기체에서 생물학적으로 이용 가능하지 않습니다. 

 

Class II 약물은 쉽게 흡수되지만 고용량 투여 시를 제외하고는 물질의 생체 내 흡수를 제한하는 낮은 용해도를 갖는다. 

하지만, 이러한 약물의 흡수는 클래스 I 약물보다 느리므로 더 오랜 기간 동안 작용합니다. 

 

Class III 약물의 경우 투과성이 낮아 체내 흡수가 제한됩니다. 

이러한 약물은 용해도가 높기 때문에 빠르게 용해되어 활성이 용량에 의존하지 않습니다. 

 

마지막으로, 용해도와 투과성이 모두 낮은 Class IV 약물은 제한된 생체이용률로 인해 효과적인 경구 투여에 문제가 있다.

 

BCS는 원래 경구 투여 약물을 위해 개발되었지만 PC와 같은 식품에 포함된 생리 활성 물질에도 유용할 수 있습니다.

다음 표 3 에는 이 검토에서 조사된 PC의 BCS에 관한 정보가 수집되어 현재 문헌에서 수집된 정보와 이 작업에서 평가된 용해도 및 투과성 기준을 기반으로 한 정보로 나뉩니다.

 

표 3. 이 검토에서 평가하고 현재 문헌을 기반으로 한 페놀 화합물(PC)의 생물의약품 분류 시스템(BCS) 분류.

 

Family                                                  Compounds            BCS Classification             ReviewedLiterature

Hydroxycinnamic acid	Ferulic acid	III	III [151]
	Chlorogenic acid	III	III [151]
Flavonols	Rutin	III	III [151]
	Quercetin	I	I [151] or II [172] or IV [173]
Flavones	Apigenin	I	II [174]
	Cirsimaritin	I	III [149]
Isoflavones	Daidzein	II	IV [175]
Stilbenes	Resveratrol	II	II [176]
Tannins	Ellagic acid	IV	IV [177]
Curcuminoids	Curcumin	II	IV [178]

 

이 주제에 대한 현재 문헌을 살펴보면 PC는 일반적으로 낮은 용해도와 높은 투과성을 특징으로 합니다.

즉, 주로 BCS 클래스 II 및 IV에 속하며 잠재적인 건강상의 이점이 제한됩니다.

또한 BCS Class I에 할당된 PC는 발견되지 않았습니다.

 

표 3 에서 보는 바와 같이 레스베라트롤은 낮은 수용성과 높은 친유성을 특징으로 하여 BSC Class II에 속하는 것으로 간주된다.

실제로 레스베라트롤은 -OH기가 불안정한 아세탈 결합에 관여하기 때문에 장세포와 간세포 내에서 빠른 2상 약물 대사를 나타냈습니다.

이 때문에 레스베라트롤의 생체이용률은 제한적이며 결과적으로 건강상의 이점도 있습니다.

 

레스베라트롤과 유사하게 아피제닌도 BCS 클래스 II에 속하는 것으로 표시되었지만, 루틴, FA 및 클로로겐산은 BCS 클래스 III에 속하는 것으로 나타났습니다.

이러한 화합물의 대사는 세포 흡수에 의해 영향을 받는 것으로 나타났으며, 장세포에 의해 효과적으로 흡수되기 위해서는 능동 수송 메커니즘이 필요합니다.

체외 연구에서 FA는 빠르게 흡수되지만 배설 속도가 낮고 글루쿠로나이드 대사 산물의 64%만 대사되는 것으로 나타났습니다. 

마찬가지로 생체 내에서 FA의 긴 머무름 시간이 기록되어 인체에서 활성 시간이 연장됩니다.

또한 cirsimaritin도 BCS Class III에 속하는 것으로 나타났습니다.

 

커큐민과 관련하여 다른 저자들은 용해도와 장 투과성이 낮기 때문에 BCS 분류의 클래스 IV에 넣었습니다. 

사실, 커큐민 투여와 관련된 낮은 혈장 및 조직 수준은 낮은 수용해도, 낮은 흡수, 빠른 대사 및 빠른 전신 제거로 인한 것으로 나타났습니다.

 

Daidzein은 일반적으로 BCS Class IV에 할당된 PC입니다.

용해도가 낮고 생체이용률이 낮기 때문에 다이드제인은 약학적 가치가 제한적일 수 있습니다. 

daidzein은 약한 산도와 낮은 투과성을 나타낸다고 추가로 보고되었습니다.

 

마지막으로 ellagic acid 는 BCS Class IV에 속하는 것으로 보인다.

 

케르세틴에 관한 문헌에서 논쟁이 발견되었습니다

BCS Class I, II 또는 IV에 속하는 것으로 나타났습니다 . 

 

이 검토에서 의도한 용해도 기준에 따라, 이전 단락에서 설명한 고투과도 및 저투과도 및 용해도의 정의에 따라 이 작업에서 조사한 화합물에 대한 새로운 BCS 분류를 정교하게 만들 수 있었습니다. 

 

케르세틴, 아피게닌, 시리스마리틴과 같은 폴리페놀은 높은 LogP 값(투과성)과 높은 용해도를 모두 특징으로 하기 때문에 BCS 클래스 I에 속하는 것으로 나타났습니다. 

퀘르세틴과 아피제닌은 빠른 흡수와 배설을 모두 보여주는 이 클래스의 특징을 완전히 나타내는 반면, 시르시마리틴은 BCS 클래스 III 약물처럼 작용합니다. 

 

케르세틴의 경우 사용 가능한 LogP 값( 표 1 에 보고된) 참조 매개변수(1.8)의 가장자리 주위에 있습니다. 

 

BCS Class II와 관련하여 daidzein, resveratrol 및 curcumin은 투과성은 높지만 용해도가 낮은 것으로 나타나 이 클래스에 속하는 것으로 확인되었습니다. 

Daidzein과 resveratrol은 일관된 행동을 보여 빠른 흡수와 느린 배설을 보여 피크 농도는 낮지만 유기체 내 체류 시간이 길다. 

반대로 커큐민은 투과성이 낮아 생체이용률이 낮습니다. 

LogP 값에도 불구하고 커큐민 투과성은 장벽으로 작용하는 위장 점막 단백질과의 상호 작용에 의해 영향을 받습니다. 

 

낮은 투과성과 높은 용해도를 나타내는 FA, 클로로겐산 및 루틴은 BCS Class III에 할당됩니다. 

FA는 예상대로 빠른 신진 대사 및 배설 속도 및 비 용량 의존적 피크 혈장 농도를 나타냅니다. 

반면에 class III 물질은 빠른 흡수를 나타내며, 이는 장세포 밀착 접합을 통한 확산으로 설명될 수 있습니다. 

클로로겐산은 또한 빠른 배설 경로의 BCS 클래스 III 특성을 확인합니다. 

루틴은 BCS 클래스 III에 지정되었지만 높은 친수성은 흡수 한계를 나타내므로 생체 이용률이 낮습니다.

 

마지막으로 낮은 투과성과 용해도를 특징으로 하는 엘라그산만 BCS 클래스 IV에 배치되며 생체 내 데이터와 잘 일치합니다. ,

낮은 생체 이용률과 전신 농도의 안정기에 빠르게 도달함을 나타냅니다.

 

결론적으로, 이 리뷰에서 제안한 기준에서 얻은 데이터를 문헌에서 수집한 데이터와 비교하면 FA, 클로로겐산, 루틴, 레스베라트롤 및 엘라그산이 잘 일치합니다.

이와는 달리, 표 3 에서 주황색으로 강조 표시된 화합물 (아피게닌, 시르시마리틴, 다이드제인 및 커큐민)은 문헌에 보고된 것과 다른 부류에 속하는 것으로 밝혀졌습니다. 

이것은 이러한 PC의 LogP 값이 서로 다른 알고리즘을 사용하는 서로 다른 데이터베이스를 통해 얻어지고 서로 다른 LogP 값(따라서 투과성)을 얻는다는 사실에 의해 설명될 수 있습니다. 

더욱이, 이 검토에서 목적하는 SDAD 매개변수를 참조하면 다른 작업에서 고려한 선량 값과 현명하게 다른 선량 값이 나올 수 있습니다.