비타민 C 약동학: 경구 및 정맥내 사용에 대한 의미

2004

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010

Vitamin C Pharmacokinetics: Implications for Oral and Intravenous Use | Annals of Internal Medicine

Vitamin C Pharmacokinetics: Implications for Oral and Intravenous Use

참가자들:

17명의 건강한 입원 자원 봉사자.

 

측정:

비타민 C 혈장 및 소변 농도는 0.015~1.25g의 용량 범위를 경구 및 정맥 투여한 후 측정하였고, 혈장 농도는 1~100g의 용량 범위에서 계산하였다.

결과:

 

최고 혈장 비타민 C 농도는 경구 투여보다 정맥 투여 후 더 높았으며( P < 0.001), 투여량에 따라 그 차이가 증가하였다. 

경구 투여된 1.25g 용량의 비타민 C는 정맥 투여의 경우 885 ± 201.2μmol/L에 비해 평균(±sd) 최고 혈장 농도 134.8 ± 20.6μmol/L를 생성했습니다. 

4시간마다 3g의 최대 허용 경구 투여량에 대해 약동학 모델링은 50g 정맥 투여에 대해 220μmol/L 및 13400μmol/L의 최고 혈장 비타민 C 농도를 예측했습니다. 

정맥 투여로 예상되는 최고 예상 소변 농도는 최대 경구 투여량보다 140배 높았다.

 

결론:

경구 비타민 C는 엄격하게 통제되는 혈장 농도를 생성합니다. 

비타민 C의 정맥내 투여만이 항종양 활성을 가질 수 있는 높은 혈장 및 소변 농도를 생성합니다. 

비타민 C 치료의 효능은 경구투여만을 사용한 임상시험으로는 판단할 수 없기 때문에 암 치료에서 비타민 C의 역할을 재평가해야 합니다.

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2019

https://www.ecosupp.co.il/wp-content/uploads/2017/04/13-75-1-PB.pdf

 

Pharmacokinetics of Vitamin C: insights into the oral and intravenous administration of ascorbate

논문에서는 다양한 아스코르브산 섭취량에 해당하는 혈장 아스코르브산 농도가 이중 단계 약동학을 나타낸다고 명시되어 있습니다.
첫 번째 단계는 혈중 농도가 70μM(0.123mg/dl) 미만일 때 발생합니다.
이 단계에서 신장의 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT)는 아스코르브산염을 재흡수합니다.
아스코르브산염 농도는 상대적으로 낮지만, 운반체는 아스코르브산염을 혈류로 다시 펌핑하여 신장 청소에 의한 손실을 방지합니다.
두 번째 단계로의 전환
혈중 아스코르브산염 농도가 높아지면(70μM 이상) 체내에서 아스코르브산염이 더 빨리 배설됩니다.

 

아스코르브산염의 혈장 반감기는 8-40일로 널리 보고됩니다.
그러나 이것은 신장 수송체가 급성 괴혈병을 예방하기 위해 적극적으로 비타민을 재흡수하는 섭취가 부족한 기간에만 적용됩니다.
섭취 수준이 높을수록 더 빠른 배설이 발생합니다.

이 단계에서 아스코르브산염의 반감기는 약 30분입니다.
이전에 논의된 NIH 약동학 데이터는 정맥 투여 후 빠른 배설 감소 기울기를 분명히 보여줍니다.
NIH 그룹은 비타민 C의 경구 투여 후 혈장이 약 70μM에서 포화된다는 것을 시사하는 일련의 약동학 실험을 수행했습니다.
그럼에도 불구하고 후속 논문에서는 경구 투여 후 최소 220μM의 지속적이고 더 높은 혈장 수준을 제안했으며 이는 문헌의 다른 보고서와 일치합니다.
사실, Hickey 그룹은비타민 C 5g의 단일 경구 투여 후 약 250μM의 최고 혈장 수준을 측정했습니다.
(2007).

 

흥미롭게도 Padayatty와 동료들은 정맥 내 투여량이 최대 허용 경구 투여량보다 30~70배 더 높은 혈장 농도를 생성할 수 있음을 인식했습니다.
고용량 및 암 환자에 대한 약동학 모델링을 확인할 수 있는 환자 데이터는 없었지만 이러한 결과는 암 치료에서 비타민 C의 역할을 재고하게 했습니다.
사실, 데이터에 따르면 비타민 C의 정맥내 투여는 경구 투여로 얻을 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 혈장 농도를 생성합니다.
즉, 비타민 C를 다량 투여해도 이익이 없다는 오래 지속되는 도그마는 더 이상 유지될 수 없습니다. 

이 도그마는 경구로 비타민 C를 고용량(예: 매일 10g) 투여한 암 환자를 대상으로 한 일부 위약 대조 시험에 크게 기초합니다.

 

Mayo Clinic의 2건의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서는 말기 암 환자에게 고용량 경구 아스코르브산염의 이점을 발견하지 못했습니다.
이 연구에는 매일 10g의 비타민 C를 투여한 200명의 환자가 포함되었습니다.
Mayo Clinic 연구는 비타민 C가 하루에 한 번만 경구로 주어졌음에도 불구하고 결정적인 것으로 간주되었습니다.
따라서 Mayo Clinic 연구는 정맥 주사로 투여된 비타민 C가 암에 미치는 영향을 지지하거나 반박하지 않습니다.

더욱이, Mayo Clinic 보고서는 지속적인 혈장 아스코르브산염 수치를 초래할 수 있는 반복적인 경구 투여와 관련하여 거의 관련성이 없습니다.
경구 비타민 C 복용량이 많을수록 장에서 더 불완전하게 흡수된다는 점을 명심하십시오.

 

또한, 아스코르브산염의 반감기에 비해 투여 간격이 너무 길었다.

 

Padayatty의 논문의 결론에 따르면, 정맥 내 비타민 C는 이 경로를 통해서만 얻을 수 있는 혈장 농도의 결과로 암 치료에 역할을 할 수 있습니다.
Padayatty et al.의 보고서에 따르면 과일과 채소를 매일 5~9회 섭취할 때 정상 상태의 혈장 농도는 80μM 이하이며, 최대값은 4시간마다(즉, 매일 6회) 3g을 최대 경구 투여한 후에도 220μM을 초과하지 않습니다.

그러나 다른 사람들은 5g의 경구 비타민 C 복용 후에 더 높은 수치를 얻었습니다.
대조적으로, 정맥 내 비타민 C는 15,000μM의 높은 혈장 농도를 생성할 수 있습니다. 

정확한 기전과 해석은 여전히 ​​논란의 여지가 있지만, 1,000μM 이상의 세포외 농도에서 비타민 C는 암세포에 독성이 있는 것으로 결정되었습니다.
사실, 암세포를 죽이기 위한 실제 최소 아스코르브산염 농도는 세포주에 따라 달라질 것입니다. 

일부 암세포는 민감도가 증가했기 때문입니다.
NIH 연구의 데이터에서 확인된 바와 같이 아스코르브산염 농도가 200~300μM 정도로 1시간 동안 유지되더라도 세포자멸사가 유도된다.
비타민 C 자유 라디칼 종인 아스코르빌 라디칼은 동물이 비타민 C를 정맥 주사했을 때만 검출 가능합니다.
사람의 경우 10g에 해당합니다.

 

Riordan과 동료들은 연구 중인 피험자의 아스코르브산염 약동학이 최소 3개월의 치료 기간 동안 동일하다고 제안했습니다.
이것은 주어진 피험자에 대한 아스코르브산염 수송 매개변수가 치료 기간 동안 비교적 일정하게 유지된다는 그들의 결론을 추가로 뒷받침했습니다.
전반적으로, Riordan과 동료들은 종양 세포를 죽이는 비타민 C 농도가 정맥 주입 계획에 따라 인간에서 달성될 수 있다는 증거를 보여주었습니다.
즉, 비타민 C의 느린 주입 속도 전에 단기간의 정맥내 볼루스는 인간에게 치료적으로 효과적인 지속적인 혈장 아스코르브산염 농도를 초래할 수 있습니다.
비타민 C 약동학 모델링 저자는 다양한 주입 프로토콜을 사용하여 아스코르브산염의 혈장 농도를 정확하게 예측했습니다.
또한, 그들은 경구 보충제를 통해 얻을 수 있는 혈중 농도의 비타민 C가 종양 세포의 콜라겐 생성을 증가시킬 수 있다고 보고했습니다.

 

천천히 주입된 하루 최대 50g의 비타민 C는 암 환자에게 독성이 없었으며, 더욱 중요하게는 일부 환자는 정맥 주입 후 고용량 후 완전히 차도를 보였습니다.
대부분의 종양 세포를 죽이는 농도(즉, 200 - 400 mg/dl)에 30g의 비타민 C를 주입한 후에는 달성되지 않았지만, 이 용량 수준으로 치료받은 환자에서 관해가 여전히 관찰되었으며, 이는 저자에 의해 다음과 같이 발생한다고 가정했습니다. 

비타민 C는 세포독성 가능성보다는 생물학적 반응 변형을 유도한 결과입니다.

또한 높은 수준의 구리 또는 철을 가진 피험자에서  Fenton과 같은 반응에서 아스코르브산염에 의한 과산화수소 생성을 향상시키는상황이 발생할 수도 있습니다.

비타민 C의 세포독성 작용은 비타민 K3 또는 기타 퀴논, 리포산, 산소 및 무익한 산화환원 순환 물질과 같은 시너지 물질의 존재에 의해 크게 향상됩니다.
캔사스에 있는 Whereita의 RECNAC 팀은 임상적으로 달성할 수 있는 농도에서 고형 종양 모델을 사용하여 비타민 C 및 기타 항산화제의 항암 효능을 테스트하여 아스코르브산염 효능이 리포산과 K3에 의해 향상되었음을 발견했습니다.

 

예를 들어, Evens와 동료들은 최근에 다음과 같이 보고했습니다.
산화환원 순환 퀴논인 Motexafin Gadolinium은 아스코르브산염 요구량을 100μM의 낮은 선택적 세포독성 농도로 하향 이동합니다.
확실히, 아스코르브산염에 대한 적절한 모델의 결정은 흡수와 신장 배설 모두의 포화도 때문에 특히 어려웠습니다. 

신장배설은 고용량에서 주요 제거 경로입니다.

 

Ralli et al. 포도당에 대해 개발된 모델을 사용하여 아스코르브산염에 대한 정상 상태에서 신장 청소율과 혈장 농도 간의 관계를 요약했습니다.
이는 더 높은 농도(45.4μM)에서 관찰에 잘 맞지만 낮은 아스코르브산 농도(< 45.4μM)에서  0의 신장 청소율을 예측하지 못했습니다.

 

Blanchard et al. 메가도스 후 아스코르브산염 약동학에 대한 "천장 효과=ceiling effect" 가설을 제시했습니다.
그들은 일일 경구 복용량이 증가함에 따라 혈장 및 기타 신체 구획의 배경 농도가 비례적으로 증가하지 않고 대신 상한선에 접근하는 경향이 있다고 주장했습니다.
예를 들어, 일일 용량이 200에서 2,500mg(1.1에서 14.2mmol)으로 증가하면 최고 혈장 반응은 증가하지만 배경 농도=background concentration는 12에서 15mg/L(68.1에서 85.2μM)로만 증가합니다.
Blanchard와 동료들은 관찰된 신장의 아스코르빈산 청소율 변화에 대한 주장을 기반으로 했으며, 이는 포화 세뇨관 재흡수의 결과 혈장 아스코르빈산 농도가 증가함에 따라 급격히 증가했습니다.
그들의 분석은 포화 위장관 흡수와 비선형 신장 청소가 모두 추가로 작용하여 혈장 농도에서 천장 효과를 생성하는 것으로 나타났습니다.
이러한 현상의 결과로, 그들은 치료에 비타민 C를 다량으로 사용하는 것에 대한 약동학적 정당성이 없다고 결론지었습니다.
그러나 이 저자들은 암 환자 대신 젊고 건강한 남성 지원자의 약동학 데이터에만 집중합니다.
즉, 메가도스 사용의 약동학적 관점을 분석하는 시점에서 아스코르브산염 약동학에 대한 질병 상태 상태의 의미를 하나의 요인으로 고려해야 합니다.

 

최근 연구에서 우리는 75세 전립선암 환자에서 용량 증량 프로토콜(15-65g)에 따라 고용량으로 제공된 6가지 정맥내 비타민 C 주입 계획의 약동학 특성화를 수행했습니다.
암 환자에게 고용량 주입 시 비타민 C에 대한 이 파일럿 약동학 연구의 결과는 아스코르브산염의 이중 단계 운동 행동을 시사합니다(그림 2).
이 배치 패턴은 포화 차단 수준(ca. 70μM = 0.123mg/dl)과 관련하여 실제 주입 생성 혈장 아스코르브산염 농도에 따라 다릅니다.
즉, 고용량 투여 시 관찰된 빠른 아스코르브산염 제거는 신장 배설 및 종양으로의 흡수 후 신장의 아스코르브산염 재흡수가 포화된 결과라고 가정할 수 있습니다.
신장 재흡수 관련 비선형(용량 제한) 제거 성분을 포함하는 생리학적 기반 약동학 모델은 암 환자의 비타민 C 소인을 추가로 특성화하는 데 적극 권장됩니다.
 그럼에도 불구하고 많은 항신생물제가 일정에 크게 의존한다는 점을 고려하면 생체 내 실험 연구의 결과를 해석하고 다른 투여 일정이 사용된 경우 서로 비교하는 동안 주의를 기울여야 합니다.

보고된 바에 따르면 60세, 105파운드 여성 유방암 환자에 대해 75g을 75분 동안 주입한 후 혈장 아스코르브산염 수치는 5.21μg/dL였습니다.
놀랍게도 한 달 후 같은 환자에게 50g을 30분 동안 주입한 다음, 다음 90분 동안 계속해서 25g을 주입했는데, 정상 상태에서 생성된 혈장 아스코르브산염 농도는 4.23μg/dL였습니다.
Warnock 박사에 따르면 결과는 일단 혈중 아스코르브산염 수치가 설정되면 훨씬 적은 양으로 일정 기간 동안 이를 유지할 수 있음을 시사합니다.
처음 30분 동안의 주입 속도는 분당 약 1.6g이었고 다음 90분 동안은 분당 약 0.3g이었습니다.
Dr.Warnock은 현재 환자가 동의하고 다른 수준의 아스코르브산염을 복용하는 경우 낮은 주입 속도를 3시간까지 연장할 계획입니다.
이전에 이 환자는 약 2개월 동안 일주일에 세 번씩 75g의 비타민 C를 투여받았지만 암 상태가 크게 진전되지 않은 것으로 보입니다.

생체이용률

Hickey, Roberts 및 Cathcart의 논문은 NIH의 경구 아스코르브산염 생체이용률에 대한 잘못된 해석이 비타민 C에 대한 제안된 RDA에 영향을 미친다고 제안했습니다.
NIH 관점에 따르면, 아스코르브산염 생체이용률은 200mg의 용량에서 최대화됩니다.
이 진술은 이 용량 또는 더 적은 섭취량에서 신체에 의한 아스코르브산염의 완전한 흡수를 가정한 반면 더 높은 용량 후에는 더 적은 비율(더 높은 절대량에도 불구하고)이 흡수될 것입니다.
특히, Hickey와 동료들이 지적했듯이, 빠른 배설 단계에서 비타민 C의 짧은 반감기는 때때로 무시됩니다.
70 µM 이상의 혈장 수준은 약 30분의 반감기를 가지므로 몇 시간 간격으로 복용하는 다량의 용량은 생물학적 이용 가능성과 마찬가지로 독립적으로 간주되어야 합니다.

이 누적 패턴은 단일 대용량을 몇 시간 간격으로 여러 개의 작은 용량으로 나누는 것이 대용량의 효과적인 생체 이용률을 증가시킨다는 것을 의미합니다.
이 일정 의존성 현상은 아스코르브산염 약동학 및 약력학 결과에 대한 추가 해석을 위해 고려해야 합니다.

Cathcart의 장내성 방법은 개인의 생체이용률이 최소 1000배 이상 차이가 날 수 있으므로 개인의 건강 상태에 따라 차이가 있음을 확인합니다.
따라서 생체이용률은 아스코르브산염의 정적인 성질이 아니라 개인차가 있고 투여 시기에 따라 달라진다.
적절한 섭취량은 다음과 같이 크게 다를 수 있습니다.
건강 상태 및 섭취 패턴과 같은 요인에 따라 개인 및 동일한 사람에 대한 시간 경과에 따라 다릅니다.

Blanchard와 동료들은 다양한 문헌 보고서에서 계산된 다양한 아스코르브산염 생체이용률 값을 발표했습니다.
평균 혈장 아스코르브산염 농도 또는 요 회복 데이터를 사용하여 추정된 용량 의존 흡수율(생체이용률)은 여러 참조 출처에서 200 mg(1.1 mmol) ~ 2,500 mg(14.2 mol) 및 1(5.7 mmol) ~ 12 g(68.1 mmol)의 일일 비타민 C 용량에서 관찰되었다.

용량이 증가함에 따라 생체이용률이 감소하는 경향은 인용된 문헌 값에서 분명합니다.

그러나 200mg 이상의 일일 복용량에 대해 문헌에 보고된 생체이용률 값의 크기는 Blanchard와 동료가 계산한 값보다 상당히 컸습니다.
이러한 불일치에 대한 한 가지 이유는 AUC가 흡수된 양에 정비례한다는 가정하에 생체이용률이 일반적으로 경구 AUC와 정맥내 AUC의 비율에서 계산된다고 주장한 저자에 의해 제안되었으며, 이는 청소율이 일정함을 의미합니다

그러나 혈장 아스코르브산염 농도는 종종 경구 투여 후보다 정맥 투여 직후 상당히 더 높으며, 결과적으로 아스코르브산염의 배설 속도는 동등한 경구 투여 후보다 정맥 투여 후 더 높을 것입니다.
비선형 신세뇨관 재흡수 때문에 경구 AUC와 정맥 AUC를 직접 비교하면 경구 생체이용률이 과대평가됩니다.

또한, 문헌에 보고된 경구 생체이용률 추정치는 종종 아스코르브산염 흡수율이 선형이고 따라서 비선형 수송체 매개 흡수가 종종 무시된다는 가정에 근거하기 때문에 다소 편향될 수 있습니다.

마찬가지로, 다중 경구 투여는 흡수율의 변동을 일으킬 것으로 예상됩니다.
경구 생체이용률 추정의 불확실성에도 불구하고, 분석은 혈장 아스코르브산염 농도가 아마도 포화 수송 메커니즘의 결과로 제한된 흡수에 크게 의존한다는 것을 시사합니다.

아스코르브산염 흡수는 근위 소장의 수송 부위에 의해 매개되기 때문에 이러한 수송체 부위에서 아스코르브산염 농도가 축적되는 속도를 감소시키는 요인(예: 위 배출 속도의 지연 또는 변형된 약물 전달 시스템)은 흡수율이 증가할 것으로 예상됩니다.
실제로, 아스코르브산염의 생체이용률은 분할 용량으로 또는 음식과 함께 제공될 때 증가할 것입니다.

경구 아스코르브산염 방출 속도가 더 느린 경우에도 가정할 수 있습니다.
예를 들어 제어 방출 매트릭스 또는 보호 리포솜-형성 다중층 소포 코어를 사용하여 전달 시스템을 수정한 후 달성됩니다.
여러 다른 문헌 보고서에서 관찰된 것과 관련하여 모델에서 파생된 혈장 아스코르브산염 농도의 과대 예측은 200mg(1.1mmol)보다 높은 일일 용량에서 투여된 비타민 C의 불완전한 흡수의 결과일 수 있습니다.
그렇지 않으면 실제 측정의 부적절한 타이밍의 결과일 수도 있습니다.

 

약물을 림프로 표적화하는 것은 주로 이 과정의 독특한 해부학 및 생리학의 결과로 발생하는 특정 이점이 있습니다.
이러한 장점은 장 융모에 위치한 포화 수송체 매개 수송 이외의 대체 메커니즘을 통한 향상된 흡수를 포함할 수 있습니다.
소장의 림프관은 장간막 림프관을 통해 일반 순환으로 배출되는 림프 모세혈관 신경총의 존재를 특징으로 합니다.
리포솜과 같은 다양한 림프성 전달 시스템이 림프계를 표적으로 하는 데 사용되었습니다.
강화된 림프 수송의 메커니즘은 복잡하고 완전히 이해되지 않았습니다.
그러나 많은 연구에서 Peyer's patch의 M-cells에 의한 경구 투여 후 지질 기반 비히클 및 화합물 흡수의 효과가 보고되었습니다.

장세포에 의한 지단백질 합성의 자극 및 이후에 유미미크론과 약물의 결합이 이 과정의 기본이라고 제안되었습니다.
크기, 전하 및 구성에 따라 림프계로 들어가는 입자의 비율은 결국 일반 순환에 도달합니다.
Hickey 박사의 그룹은 비타민 C의 다양한 경구 리포솜 용량(5-36그램)을 조사하여 리포솜 비타민 C의 단일 36그램 경구 용량에서 400μM 이상의 혈장 아스코르브산염 수준에 도달했습니다(그림 3).
결과는 혈장 반응이 특히 광범위하고 더 많은 용량의 경우 용량 후 약 6시간(360분)에 광범위한 피크가 발생했음을 보여줍니다.
따라서 우리는 반복되는 경구 리포솜 용량을 통해 최소 500μM의 정상 상태 혈액 아스코르브산염 수준을 달성하고 유지할 수 있다고 추측할 수 있습니다.