Matrine-간암

2020

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00588/full

Matrine: A Promising Natural Product With Various Pharmacological Activities

Matrine: A Promising Natural Product With Various Pharmacological Activities

 

중국 전통 의학 Kushen 은 중국에서 의약 사용의 오랜 역사를 가진 콩과 식물 Sophora flavescens Aiton 의 마른 뿌리입니다 . 이질, 습진 및 가려움증에 대한 한약의 임상 치료에 일반적으로 사용됩니다.

테트라시클로퀴놀리진딘 알칼로이드인 마트 린(분자식: C 15 H 24 N 2 O, 분자량: 248.36 g/mol)은 Kushen의 주요 생리활성 화합물이며 , 10 kg의 마트린에서 1 g 이상의 마트린을 추출할 수 있습니다.

 

그림 1마트린의 항암 메커니즘. 종양 세포의 경우, 마트린은 Fas/Fas-L 및 TRAIL을 활성화하여 카스파제 매개 외인성 세포자멸사를 유도할 수 있습니다. 

Matrine은 또한 세포사멸 촉진 유전자 Bax, Bid, Bad, Bim을 촉진하고 세포사멸 억제 유전자 Bcl-2, Mcl-1, Bcl-XL을 하향 조절하고 Cyt-C 및 AIF를 방출하여 내인성 세포사멸을 촉진함으로써 미토콘드리아 손상을 유도할 수 있습니다. 

Matrine은 GP130/JAK/STAT 경로를 통해 종양 세포 증식을 억제할 수 있으며 wnt/β-catenin 및 LEF1/TCF1을 통해 survivin의 발현을 하향 조절하여 세포 사멸을 유도하고 증식을 억제할 수 있습니다. 

마트린은 인슐린 유사 성장 인자(IGF1) 및 GF를 억제한 다음 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3k)/AKT, 핵 인자 κB(NF-κB) 신호 전달 경로 및 p53의 발현에 영향을 주어 종양 세포의 세포 사멸을 촉진할 수 있습니다. 증식과 침입을 억제합니다. 

Matrine은 또한 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로를 통해 자가포식을 유도하여 자가포식 관련 세포 사멸을 유발하고 EGF 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 발현을 억제할 수 있습니다. 

Matrine은 또한 E-cadherin을 상향 조절하고 MMP2, MMP9 및 vimentin을 하향 조절하여 침입자, 민달팽이 및 달팽이를 억제하여 상피-중간엽 전이(EMT)를 억제하고 종양 세포 침입을 예방할 수 있습니다. 

또한, 마트린은 종양 세포에서 NKG2DL의 발현을 촉진하여 NK 세포를 종양 세포로 인식하고 사멸시키는 것을 촉진할 수 있습니다. 및 비멘틴은 침입자, 민달팽이 및 달팽이를 억제하여 상피-중간엽 전이(EMT)를 억제하고 종양 세포 침범을 방지합니다. 

 

 

혈관 손상

Matrine은 고지방식이로 인한 혈관 손상을 치료할 가능성이 있습니다. 

마트린은 고지방식이를 섭취한 쥐의 비정상적인 지질 대사와 염증을 완화하고 산화된 저밀도 지단백(ox-LDL) 유도 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)를 크게 감소시킬 수 있습니다. 

 

지방간

Matrine은 고지방식이를 먹인 생쥐에서 혈당과 지질 이상을 억제하고 간 지방증을 완화할 수 있습니다. 

metformin과 비교하여 matrine은 미토콘드리아 호흡을 억제하지 않으며 간에서 AMPK를 활성화하지도 않습니다. 

마트린의 조절은 HSP72의 활성화와 관련이 있습니다( Zeng et al., 2015 ).

 

골육종

Matrine은 인간 골육종 MG-63 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있지만 세포외 신호 조절 키나제(ERK) 신호 전달 경로를 통해 MG-63 세포에서 보호적인 자가포식을 유도하고 클로로퀸으로 자가포식을 억제하면 사멸을 향상시킬 수 있습니다( Ma K. et al ., 2016 ). 

 

Matrine은 ERK 신호 전달 경로를 억제하여 횡문근육종 세포의 증식을 억제하고 세포자멸사를 유도할 수 있습니다( Yan et al., 2017 ). 

시스플라틴과 함께 마트린은 X-연관 IAP(XIAP)의 발현을 하향 조절하고 횡문근육종 RD 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있습니다( Li L. et al., 2016 ).

간 암

Matrine은 HepG2 세포에서 미토콘드리아 기능 장애를 유도하고, 세포에서 산화 스트레스를 유발하고, 세포 에너지 대사를 파괴하고, 포유류 STE20 유사 단백질 키나제 1/c-Jun NH2-말단 키나제(MST1/JNK) 신호 전달 경로를 조절하여 내인성 세포자멸사를 시작할 수 있습니다( Cao et al . al., 2019 ),

 

간세포 암종 HepG2 세포에서 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 신호 전달은 p53을 억제하고 자가포식을 억제합니다. 

AMPK가 억제되면 자가포식이 세포자멸사로 전환됩니다( Xie et al., 2015 ). 

또한 마트린은 시스플라틴으로 정제된 간암 SMMC-7721 줄기세포 유사 SMMC-7721-sphere 세포에 증식 억제 효과가 있다( Wang H. et al., 2018 ).

 

레스베라트롤과 결합된 마트린은 간암 세포의 증식을 더 잘 억제하고 세포 주기 정지 및 내인성 세포자멸사를 유도할 수 있습니다( Ou et al., 2014). 

마트린 을 소라페닙과 결합하면 miR-21을 억제하고 PTEN 발현을 상향 조절하여 간암 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있습니다( Lin et al., 2014 ).

토론 및 전망

마트린이 세포를 선택적으로 죽이는 기본 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 

autophagy 유도 또는 억제에서 matrine의 역할은 더 결정될 필요가 있습니다. 

또한, 마트린에 의한 비암호화 RNA의 조절은 마트린이 그 역할을 하는 중요한 방법일 수 있습니다. 

 

마지막으로 다양한 투여 방식에서 마트린의 약동학을 더욱 개선해야 합니다. 

마트린을 복용하는 가장 일반적인 방법은 경구 투여입니다. 

액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS) 개발 방법은 3기간 교차 설계에서 마트린 연질 젤라틴 캡슐(100, 200 및 400mg)의 단일 용량을 경구 투여한 후 임상 약동학 연구를 촉진했습니다. 

마트린의 AUC 0-t 및 C max 에 대해 용량 관련 선형 경향이 관찰되었습니다 . 

matrine 의 t 1/2 및 T max 는 투여된 용량과 무관합니다( Zhang et al., 2009). 

또 다른 연구에서는 쥐의 간, 혈액, 피부 및 기타 기관과 조직에 정맥 주사 또는 경피 투여를 통해 마트린의 약동학을 조사했으며 경피 투여도 유망한 방법임을 발견했습니다( Tang et al., 2017 ). 

현재 특정 질병에 대한 마트린의 약동학 연구는 없습니다.