MDM2

2018

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304218300758

Natural products targeting the p53-MDM2 pathway and mutant p53: Recent advances and implications in cancer medicine

Natural products targeting the p53-MDM2 pathway and mutant p53: Recent advances and implications in cancer medicine

MDM2 발현을 억제하거나 단백질 안정성을 감소시키는 천연물

genistein ,apigenin ,및 oroxylin A,을 포함한 자연 유래 플라보노이드 및 이소 플라보노이드 는 시험관 내 및 생체 내 에서 우수한 항암 활성 을 나타냈으며 이러한 효과는 앞서 논의한 바와 같이 MDM2 발현을 억제함으로써 적어도 부분적으로 매개됩니다.

 

최근 연구에 따르면 새로운 플라보노이드 MDM2 억제제인 ​​Flavopiridol( 판매 안함 )( 그림 3 및 표 1 ) 은 시험관 내 신경교종, 백혈병, 폐, 전립선 및 결장암 세포주에 대해 광범위한 세포독성을 나타냈습니다 (IC 50–500nM 범위의 50개 값).

그러나 플라보피리돌의 항암 활성과 MDM2에 대한 억제 효과는 아직 생체 내 모델에서 조사되지 않았으며 이는 이 천연물의 추가 개발에 중요합니다.

 

우리는 25-OCH 3 -PPD 및 25-OH-PPD를 포함 하여 MDM2 단백질 수준을 감소시켜 시험관 내 및 생체 내 에서 암세포 성장을 억제하는 진세노사이드 의 새로운 부류를 확인했습니다..

다른 진세노사이드 MDM2 억제제인 ​​20(S)-Ginsenoside Rg3( 2 )( 도 3 및 표 1 )은 담낭암 세포 성장 및 집락 형성을 억제하고, G1기 에서 세포 주기를 정지 시키고, MDM2 단백질 수준을 감소시켜 노화와 세포자멸사를를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 

 

단백 동화 스테로이드인 nandrolone( 3 )( 그림 3 및 표 1 )도 MDM2 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

그러나 20(S)-Ginsenoside Rg3와 nandrolone 에 대한 연구는 시험관 내 세포 모델에서 수행되었으며 추가로 생체 내 평가가 필요합니다. 

 

보다 최근에, 트리테르페노이드 사포닌 인 platycodin D( 4 )( 도 3 및 표 1 ) 는 시험관 내 삼중 음성 유방암(MDA-MB-231) 세포 성장 및 생체 내 이종이식 종양 성장 을 억제 하는 것으로 나타났습니다.

흥미롭게도, 플라티코딘 D는 MDA-MB-231 세포에서 돌연변이 p53의 발현 수준을 감소시키기도 하지만, 분자 메커니즘은 불분명합니다.

 

천연 알칼로이드 는 인간 암에서 p53-MDM2 경로를 표적으로 하는 천연 산물의 중요한 부류를 나타냅니다. 

알칼로이드 berberine은 MDM2-DAXX-HAUSP 상호작용을 억제함으로써 MDM2 자가 유비퀴틴화 및 분해를 유도하는 것으로 알려져 있다.

최근 연구에 따르면 베르베린이 MDM2 발현을 하향 조절하여 p53과 무관하게 XIAP 발현과 백혈병 세포 사멸을 감소시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.

 

우리 연구실에서는 FBA-TPQ, PEA-TPQ, MPA-TPQ, DPA-TPQ, BA-TPQ, TCBA-TPQ를 포함한 새로운 MDM2 억제제로 삼환계 pyrroloquinone 알칼로이드 유사체를 확인했습니다( 표 1 ). 

이러한 모든 화합물은 다양한 p53 상태(야생형, 돌연변이 및 null)를 가진 다양한 암 모델에서 시험관 내 및 생체 내에서 탁월한 활성을 나타냈습니다.

 

중국 전통 약초인 Sophora flavescens Ait 에서 파생된 알칼로이드인 Matrine 은 간암 세포에서 MDM2 mRNA 합성 을 감소시켜 MDM2 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다 ( 그림 3 및 표 1 ).

Matrine은 또한 p53과 무관하게 MDM2를 과발현하는 간암을 etoposide에 의한 세포자멸사에 민감하게 만듭니다.

 

멜라토닌 ( 모노아민 알칼로이드인 )은 MCF7 유방암 세포에서 전사 수준에서 MDM2를 억제한다( 도 3 및 표 1 ). 

멜라토닌은 또한 MDM2 인산화를 억제하고 p53 아세틸화 를 강화 하여 p53-MDM2 결합 및 p53 안정화를 방해합니다.

마트린과 멜라토닌의 항암 활성과 MDM2에 대한 억제 효과 는 생체 내 암 모델에서 추가 조사가 필요합니다.

 

천연 크산톤인 Gambogic acid는 전사 및 번역 후 수준 모두에서 MDM2를 억제 하고 세포/종양의 p53 상태에 관계없이 시험관내 및 생체내 에서 항암 활성을 발휘하는 것으로 보고되었습니다.

 

유사한 구조적 특징을 가진 여러 천연물이 MDM2를 억제하고 암 예방 및 치료 효과를 발휘하는 것으로 확인되었습니다. 

예를 들어, 천연 나프토퀴논 유도체인 plumbagin은 p53과 무관하게 MDM2 단백질 발현 수준 을 감소시키는 새로운 MDM2 억제제로 확인되었습니다 ( 그림 3 및 표 1 )

플럼바긴 의 생체 내 효능 및 안전성 프로파일은 아직 보고되지 않았습니다. 

 

Gossypol( 8 )은 고처리량 스크리닝 분석을 통해 MDM2- VEGF mRNA 결합 의 억제제로 확인된 천연 폴리페놀입니다 ( 그림 3 및 표 1 )

 

천연 테르페노이드, 특히 디테르페노이드 및 세스퀴테르페노이드는 암 예방 및 치료제의 유망한 공급원을 나타냅니다. 

그 중 일부는 임상 시험에 들어갔다.

diterpene triepoxide인 Triptolide는 백혈병과 위암 세포에서 MDM2 mRNA 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다..

Triptolide는 시험관 내 에서 나노몰 농도에서 암세포 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도하며 , 이러한 효과는 MDM2 억제에 달려 있습니다. 

 

세스퀴테르펜 락톤인 Parthenolide는 MDM2 유비퀴틴화 및 단백질 분해를 유도하고 세포 성장을 억제하고 p53 독립적인 방식으로 결장암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 입증되었습니다.

그러나 MDM2에 대한 트립톨리드 및 파르테놀리드의 억제 효과는 생체 내 종양 모델에서 아직 보고되지 않았습니다.

 

우리는 최근 MDM2 억제제로서 Japonicone A(JapA,) Inulanolide A(InuA,), 및 Lineariifolianoid A(LinA, ) 를 포함한 이량체 세스퀴테르펜 락톤의 새로운 부류를 발견했습니다 ( 그림 3 및 표 1 ),

이들은 최근 논문에서 검토되었습니다.

 

식이성 폴리페놀인 커큐민은 전임상 및 임상 연구에서 유망한 암 화학 예방 및 치료 효능을 보여주었습니다.

우리는 curcumin 이 PI3K/mTOR / ETS2 경로를 통해 MDM2 전사를 억제 한다는 것을 입증 했습니다.

많은 커큐민 유도체가 개발되어 다양한 암 모델에서 MDM2에 대한 억제 효과를 보여주었습니다. 

커큐민 유도체는 MDM2 단백질 발현 을 감소 시키고 p53 발현을 증가 시킴으로써 신경모세포종 세포에서 S기 및 세포사멸에서 세포 주기 정지 를 유도하는 것으로 보고되었습니다.

 

Hispolon (천연 페놀 유도체 ) MDM2 단백질 수준을 감소시켜 간 및 유방암 세포에서 자가포식을 유도한다( 도 3 및 표 1 )

이러한 다양한 표적에 대한 결합의 기본 메커니즘과 히폴론의 생체내 효능은 아직 결정되지 않았습니다. 

 

칼콘 유도체인 N9( 13 )는 신경교종 세포 성장과 집락 형성을 억제하고 G1 단계에서 세포를 정지 시키며 시험관 내에서 세포 사멸을 유도하며 또한 MDM2 발현 수준을 감소시켜 생체 내에서 이종이식 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되었습니다.도 3 및 표 1 ).

MDM2에 대한 N9의 억제 효과를 뒷받침하는 메커니즘을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

MDM2-p53 결합을 억제하는 천연 제품

합성 소분자 MDM2 억제제 의 발견 및 개발의 주요 초점 은 여전히 ​​MDM2-p53 결합을 억제하여 p53을 활성화하고 MDM2 매개 p53 유비퀴틴화 및 분해로부터 p53을 보호하는 것입니다.

 

chalcone 유도체, hexylitaconic acid 및 그 유도체, 천연 펩타이드 chlorofusin, 및 hoiamide D 를 포함하여 p53-MDM2 결합에 상당한 억제 효과를 보인 천연 제품이 많이 있습니다 ( 표 1 ).

최근 비록 생체내 효능이 여전히 조사되고 있지만 두 가지 새로운 클로로푸신 유도체( 14 , 15 )가 p53-MDM2 결합을 억제하여 골육종 SJSA-1 세포 성장을 억제하는 것으로 보고되었습니다( 그림 3).및 표 1 ).

 

식이 플라보노이드인 트리세틴Tricetin은 최근 세포 성장과 집락 형성을 억제하고 G2/M 단계에서 세포 주기 정지를 유도하며 시험관 내 유방암 MCF7 세포(p53 야생형) 에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 보고되었습니다.

트리세틴은 p53-MDM2 상호작용을 직접적으로 억제하고 p53을 안정화하는데, 이는 이 천연물의 항암 활성에 중요한 역할을 한다( 그림 3 및 표 1 )

 

식이 파이토케미컬 , 인돌-3-카비놀, 유망한 암 예방 천연 제품으로 간주되었습니다. 

최근 연구에 따르면 인돌-3-카르비놀은 Ser15에서 p53 인산화를 유도하여 G1 단계에서 p53-MDM2 결합 및 p53 안정화 및 세포 주기 정지를 억제합니다.

 

최근 p53-MDM2 결합 억제제에 대한 가상 스크리닝이 수행 되었으며, 새로운 천연물 MDM2 억제제로 fluspirilene이 확인되었습니다. 

MDM2-p53 결합을 억제하는 다른 억제제와 유사하게, fluspirilene은 시험관 내에서 HCT116 p53 +/+ 결장암 세포의 성장을 유의하게 억제 했지만 HCT116 p53 -/- 세포 의 성장을 억제하지 않았습니다.

 

MDM2-p53 및 MDMX-p53 결합의 이중 억제제에 대한 스크리닝에서 Lithocholic acid가 확인되었고 마이크로 농도에서 억제 효과를 나타냈다.

리토콜산은 또한 시험관 내에서 p53 야생형 HCT116 세포 에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다 .

 

천연 부탄올라이드인 Isokotomolide A( 도 3 및 표 1 )는 p53 및 p21을 활성화하여 폐암 A549(p53 야생형) 세포에서 암세포 성장 및 콜로니 형성을 억제하고 G0/G1 단계에서 세포 주기 정지 및 세포자멸사를 유도하는 것으로 보고되었습니다.

추가 연구에 따르면 isokotomolide A는 MDM2와 p53의 결합을 직접 억제하고 MDM2 매개 p53 분해를 억제합니다.

 

핵 수출을 억제하는 천연 산물인 렙토마이신 B는 전장 MDM2 단백질의 아미노 말단 절반에서 변형을 유도하여 MDM2 매개 분해로부터 p53을 보호합니다.

 

그러나 이러한 모든 연구는 시험관 내 암 모델 에서만 수행되었으며 이러한 효과를 확인하려면 이러한 천연 p53-MDM2 결합 억제제에 대한 추가 생체 내 평가가 필요합니다.

돌연변이 p53을 표적으로 하는 천연물

p53-MDM2 경로를 표적화하는 것 외에도 천연 제품으로 돌연변이체 p53을 표적화하는 것은 인간 암 치료에 대한 또 다른 유망한 접근 방식을 나타냅니다. 

p53의 돌연변이는 인간 암에서 흔하지만 돌연변이 비율 은 암 유형에 따라 크게 다릅니다.

이러한 돌연변이는 종종 p53 기능의 상실을 초래합니다 . i . e ., 단백질이 DNA의 p53 결합 부위에 결합하고 체크포인트 정지 및 세포자멸사 신호 전달에서 기능을 발휘할 수 없음. 

더욱이, 돌연변이 p53( 예 를 들어 , p53R273H)은 야생형 p53 활성의 우세한 억제를 통해 발암성 기능을 발휘할 수 있다.

돌연변이 p53 단백질은 암세포의 생존, 증식, 이동, 침입, 내화학성, 염증 등 을 조절하는 것으로 보고되었으며 이는 여러 리뷰에서 논의되었습니다.

따라서 돌연변이 p53은 암의 예방 및 치료 표적으로 제안되었습니다. 

돌연변이 p53의 야생형 기능을 재활성화 또는 회복시키거나 이의 발암성 기능을 억제하기 위해 많은 분자가 개발되었습니다.

암에서 돌연변이 p53을 표적으로 하는 천연물을 확인하기 위한 상당한 노력도 기울였습니다. 

이 섹션에서는 돌연변이 p53을 표적으로 하는 천연물과 이들의 항암 활성 및 분자 메커니즘에 대해 논의합니다( 그림 4 및 표 2 ).).

돌연변이 p53-발현 세포의 성장을 선택적으로 억제하는 화합물을 확인하기 위한 스크린에서 , 스테로이드 사포닌 인  furcreastatin 이 확인되었고, 돌연변이 p53이 있는 구강 편평 세포 암종 및 유방암 세포주에 대해 선택적 세포독성을 나타냈다.

그러나, 돌연변이-p53 암세포에 대한 푸르크레아스타틴의 선택적 세포독성 및 생체내 효능에 대한 분자 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다. 

 

녹차와 카페인은 돌연변이 p53-양성 세포 패치의 형성을 억제함으로써 암컷 SKH-1 털이 없는 마우스에서 UVB 조사로 인한 종양 형성을 예방하는 것으로 보고되었습니다.

기계론적 연구에 따르면 녹차와 카페인에 대한 경구 노출 은 생체 내 초기 돌연변이 p53 양성 표피 패치에서 p53의 돌연변이 프로파일을 변화시키는 것으로 나타났습니다.

녹차와 카페인이 돌연변이 p53에 미치는 직접적인 영향은 추가 조사가 필요합니다.

 

이전에 보고된 MDM2 억제제인 ​​Triptolide은 최근 MDA-MB-231 유방암 세포에서 돌연변이 p53 의 단백질 발현 수준 을 감소시키는 것으로 보고되었습니다.돌연변이 p53의 감소는 세포 성장 및 세포 주기 진행 에 대한 트립톨리드의 억제 효과에 부분적으로 관련이 있습니다.

 

식이 플라보노이드 인 Eupatilin(사자발 약쑥환-)은 p21을 활성화하여 Hec1A(돌연변이 p53) 자궁내막암 세포에서 G2/M 세포 주기 정지를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

추가 연구에 따르면 eupatilin은 돌연변이 p53의 발현 수준을 감소시켜 p21의 상향 조절을 초래합니다. 

그러나 N37063이나 eupatilin은 특정 돌연변이 p53을 포함하는 동물 모델에서 검사되지 않았습니다.

 

새로운 트리테르펜 유도체 부류가 돌연변이 p53 N236S를 표적으로 하는 것으로 최근에 확인되었으며, yunnanterpene D( 25 )는 p53 N236S-발현 세포에 대해 큰 선택적 세포독성을 나타냈다.

그러나 돌연변이 p53 N236S 단백질에 대한 yunnanterpene D의 구체적인 효과는 아직 조사되지 않았다.

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Origanum majorana ethanolic extract(OME)은 세포 성장 및 집락 형성을 억제하고 G2/M 세포 주기 정지 및 세포자멸사 를 유도함으로써 MDA-MB-231 유방암 세포에 대해 상당한 효과가 있는 것으로 나타났습니다 .

작용 기전에 대한 연구에서 OME는 돌연변이 p53의 발현을 억제하여 p21의 활성화를 유발하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 주로 OME에 의해 유도된 G2/M 위상 정지를 담당합니다

 

천연 카로티노이드 인Fucoxanthin (미역에서, 판매중) 은 세포 성장과 집락 형성을 억제하고 G0/G1 단계에서 세포 주기 정지를 유도하고 T24 방광암 세포에서 세포자멸사를 유도합니다.

Fucoxanthin은 mortalin-p53 복합체를 억제하고 이들 세포에서 돌연변이 p53을 재활성화하여 p21의 상향 조절을 초래합니다. 

 

강황의 조추출물( Curcuma longa )과 생리활성 성분인 커큐민은 돌연변이 p53 R273H를 발현하는 A431 표피세포암 세포에서 세포자살과 자가포식을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

강황과 커큐민은 모두 거대자가포식을 유도하여 돌연변이 p53을 분해합니다. 

세포 기반의 고처리량 소분자 스크리닝 연구에서 Chetomin이 돌연변이 p53 R175H 재활성화제로 확인되었습니다.

 

Chetomin은 p53 상태가 다른 여러 인간 암 세포 모델에서 추가로 테스트되었으며 화합물은 p53 R175H를 사용하여 암세포의 성장을 선택적으로 억제했습니다. 

케토민은 또한 A431(R273H) 및 H1299 (p53 null ) 이종이식 종양의 성장에 영향을 미치지 않으면서 TOV-112D(p53 R175H) 및 CAL-33(p53 R175H) 이종이식 모델에서 종양 성장을 특이적으로 억제하는 것으로 나타났습니다. 

추가 기계 연구에 따르면 키토민은 돌연변이 p53 R175H에 대한 Hsp40의 결합 능력을 증가시키고 야생형 p53에 잠재적인 형태 변화를 일으켜 돌연변이 p53 R175H를 재활성화하는 것으로 나타났습니다.

향후 연구 방향

p53-MDM2 경로는 일반적으로 조절이 잘 되지 않고 암의 시작, 진행 및 전이에 관여합니다.

p53의 종양 억제 역할과 MDM2 및 돌연변이 p53의 발암 기능은 다양한 암에서 잘 특징지어집니다.

 

중요한 것은 이러한 합성 억제제의 약물 내성 및 부작용에 대한 우려가 제기되었다는 것입니다.

p53-MDM2 경로를 표적으로 하는 천연물은 합성 화합물에 비해 독성이 낮기 때문에 최근 암 화학 예방 및 화학 치료제로 개발에 탄력을 받고 있습니다. 

 

이러한 천연물은 다양한 시험관 내 모델에서 상당한 항암 활성을 나타내었지만, 이들 중 다수는 아직 생체 내 효능에 대해 평가되지 않았습니다.

이러한 천연물은 분자량이 크고, 수용성이 낮고, 용출률이 낮아 생체이용률이 낮아 전임상 및 임상시험이 어려운 경우가 많다. 

나노 기술은 새로운 나노 전달 방법을 통해 이러한 천연 제품의 생체 이용률을 향상시킬 가능성이 있습니다. 

이러한 천연 제품의 구조적 변형은 생체 이용률을 높이고 효능을 높이는 또 다른 방법입니다.

 

또한, 이들 천연물 억제제의 대부분은 MDM2 및/또는 돌연변이 p53의 발현 수준을 감소시키거나 정상적인 p53 활성을 회복시키는 것으로 관찰되었지만, 상세한 분자 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다. 

 

결론

p53-MDM2 경로를 표적으로 하는 것은 암 치료 및 예방을 위한 화합물을 개발하는 유망한 접근법이 될 수 있습니다. 

1) MDM2 발현 또는 단백질 안정성 억제,

2) p53-MDM2 상호작용 억제,

3) MDM2의 E3 리가제 활성 억제,

4) 돌연변이 p53의 야생형 기능을 재활성화 또는 복원

및/또는 5) 돌연변이 p53의 발현 또는 단백질 안정성 억제. 

이러한 천연 제품은 다양한 전임상 암 모델에서 강력한 화학 예방 및 화학 요법 활성을 보여주었습니다. 

 

우리의 경험에 따르면 카테고리 1에 속하는 천연물은 MDM2를 직접 표적으로 하고 p53 상태(야생형, 돌연변이 또는 null)에 관계없이 암에 대한 활성을 나타내기 때문에 가장 강력한 것으로 판명될 수 있습니다. 

카테고리 2와 3의 천연물 MDM2 억제제는 야생형 p53이 있는 암을 선택적으로 표적화하는 반면,

카테고리 4와 5의 천연물은 돌연변이 p53을 포함하는 암을 특이적으로 억제합니다.

 

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2022

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07391102.2022.2097313

Promising disruptors of p53-MDM2 dimerization from some medicinal plant phytochemicals: a molecular modeling study

Promising disruptors of p53-MDM2 dimerization from some medicinal plant phytochemicals: a molecular modeling study

10개의 약용 식물에서 추출한 51개의 생리활성 화합물 라이브러리를 수집하고 구조 기반 가상 스크리닝을 거쳤습니다. 

이 중 3가지 화합물(Atalantoflavone, Cudraxanthone 1 및 Ursolic acid)만이 결합 친화도(각각 -9.1 kcal/mol, -8.8 kcal/mol 및 -8.8 kcal/mol)는 표준(-8.8 kcal/mol)과 비교할 때에 따라 MDM2-p53의 유망한 억제제로 나타났습니다.

 

특히 Ursolic acid는 다른 억제제에 비해 분자 열거를 가장 만족시키는 것으로 나타났다. 

우리의 전반적인 분자 모델링 결과는 이러한 화합물이 암 치료제의 강력한 무기로 부상할 수 있는 이유를 보여줍니다. 

그럼에도 불구하고 임상에서 사용을 늘리기 위해서는 광범위한 실험 및 임상 연구가 필요합니다.

 

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2017

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723868/

Screening of medicinal plant phytochemicals as natural antagonists of p53-MDM2 interaction to reactivate p53 functioning - PubMe

Screening of medicinal plant phytochemicals as natural antagonists of p53-MDM2 interaction to reactivate p53 functioning

대부분의 암 유형에서 MDM2(murine double minute 2)의 과발현은 종종 p53의 비활성화로 이어집니다.

 

이를 위해 2295개의 파이토케미컬 라이브러리를 p53-MDM2에 대해 스크리닝하여 잠재적 후보를 찾았습니다. 이 중 epigallocatechin gallate, alvaradoin M, alvaradoin E 및 nordihydroguaiaretic acid를 포함한 4가지 파이토케미컬은 p53-MDM2 상호작용의 잠재적 억제제인 ​​것으로 밝혀졌습니다. 

 

천연 추출물에서 추출한 선별된 파이토케미컬은 무시할 만한 부작용을 가질 수 있으며 p53-MDM2 상호작용의 강력한 길항제로서 탐색되어 p53의 정상적인 전사를 재활성화할 수 있습니다. 

 

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2017

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00386/full

Phytochemicals Approach for Developing Cancer Immunotherapeutics

Phytochemicals Approach for Developing Cancer Immunotherapeutics

 

이 중  α-mangostin 과 gambogic acid 과 같은 일부 허브 화합물은 MDM2에 결합하여 p53-MDM2 상호작용을 억제하는 것으로 나타났습니다( Parks et al., 2005 ; Hientz et al., 2017 ). 

 

α-mangostin

mangosteen tree(Garcinia mangostana)의 다양한 부분에서 분리됩니다.

 

gambogic acid

(참고: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7484097/

 -- Gambogic acid: A shining natural compound to nanomedicine for cancer therapeutics

이전 연구에 따르면 GA는 항종양 활성을 가지며 강력한 세포자멸사 유도제입니다.

또한, 다른 천연 항암제와 달리 GA는 더 낮은 농도(nM 범위)에서 효과적인 것으로 나타났습니다.

또한 유리한 안전성 프로파일과 큰 치료 지수를 가지고 있습니다

고용량의 GA(>16 mg/kg) 투여는 중추 신경계에 경미하고 미미한 부작용을 나타냈습니다. 

또한, GA는 항염 성질과 관련될 수 있는 높은 진통 활성을 보였다.

또한, GA는 폐암 및 기타 고형 종양 치료를 위한 항암제로 중국 식품의약국(CFDA)에 의해 2상 임상 시험[ 12 ]에 대해 승인되었습니다.)

 

 

 

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2016

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2016.5999

Matrine‑induced apoptosis in Hep3B cells via the inhibition of MDM2

 

 

Sophora 뿌리 (Sophora flavescens)에서 추출한 알칼로이드 성분인 Matrine은 암세포 증식을 억제하고 p53 관련 경로를 통해 자가포식을 유도할 수 있습니다.

본 결과는 matrine이 MDM(minute double-mutant)2의 유전자 발현을 억제함으로써 Hep3B 세포의 세포자멸사를 유발함을 입증했습니다. 

특히, matrine은 시간 및 용량 의존적 방식으로 전사 수준에서 MDM2를 억제한다는 것이 밝혀졌습니다. 

이 MDM2 억제는 p53 계열 구성원, p73의 유도를 초래했습니다. 

MDM2를 과발현하는 Hep3B 세포에서 마트린에 의한 세포자멸사에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 

마지막으로, 마트린과 100μM 에포토사이드의 병용 요법은 더 많은 Hep3B 세포를 성공적으로 죽였으며, 이는 마트린이 p53 결핍 Hep3B 세포를 에포토사이드 유도 세포자멸사에 민감하게 할 수 있음을 시사합니다.

 

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