임상 증상을 기반으로 한 허브 및 기존 약물 상호 작용의 현재 관점

2021

https://fjps.springeropen.com/articles/10.1186/s43094-021-00256-w

Current perspectives in herbal and conventional drug interactions based on clinical manifestations - Future Journal of Pharmaceu

Current perspectives in herbal and conventional drug interactions based on clinical manifestations

 

 

허브-약물 상호작용에 관여하는 메커니즘

HDI 메커니즘은 약동학적 상호작용과 약력학적 상호작용으로 크게 분류됩니다.

약동학적 상호작용

수송 및 유출 단백질의 억제 및 유도

약물의 흡수, 분포 및 제거는 약물 수송에 필요한 ATP-결합 카세트 패밀리에 의해 광범위하게 영향을 받습니다.

P-당단백질(P-gp)

많은 임상적으로 중요한 치료 물질의 흡수, 분포 및 제거/재흡수는 P-gp 계열 단백질에 의해 조절됩니다. 

P-gp 분자의 결합 부위와의 직접적인 상호작용은 약초 성분에 의한 P-gp의 조절로 인해 경쟁적 또는 비경쟁적 억제 또는 약물 유출의 유도를 통해 발생합니다.

 P-gp에 기반한 약동학적 상호작용은 주로 존재하는 파이토케미칼에 의한 ATP 결합, 가수분해 또는 ATP 가수분해 분자의 커플링 억제로 인해 발생하는 P-gp 결합 약물 기질의 전위를 유도하는 데 필요한 에너지의 고갈에 의해 발생합니다. 허브에서 [ 8 ].

 

다제내성 관련 단백질-2(MRP2)

MRP2 계열은 소수성 음이온 접합체의 수송을 담당하고 소수성 중성 분자를 압출하는 ATP 의존적입니다. 간 세포의 MRP2는 글루타티온, 글루쿠로나이드, 황산 결합체, 캄프토테신 및 파라세타몰과 같은 부피가 큰 친수성 화합물을 담즙으로 내보냅니다[ 9 ].

위장 기능의 변화

허브와 함께 투여되는 약물의 흡수 변화는 위 pH 변화, 복합화 및 킬레이트화로 인한 불용성 복합체 형성, 위장관 운동성 변화 및 위장관 통과 시간 변화와 같은 여러 메커니즘을 통해 발생합니다.

신진대사 수준에서 허브-약물 상호작용

합성 약물 또는 그 수송체의 대사를 담당하는 효소는 HDI를 유발하는 허브 제품에 의해 억제되거나 유도됩니다. 

효소는 배설되기 전에 약물을 분해, 비활성화 또는 결합합니다. 

허브에 의한 이 효소의 억제 또는 유도는 HDI를 유발합니다.

I. 효소 억제

약물의 반감기는 약물 대사 효소의 억제에 의해 연장될 수 있습니다. 

약물의 반감기 증가로 인해 약물의 혈장 농도가 더 많은 용량 후에 예기치 않게 증가하여 작용 또는 독성이 연장될 수 있습니다. 

약물 전달체를 억제하여 약물의 효능을 저하시킬 수 있으며, 이는 치료제의 흡수를 감소시킨다. 

억제는 두 가지 유형이 될 수 있습니다. 

가역적 억제와 비가역적 억제. 

대사 제거 감소 및/또는 생체 이용률 증가로 인한 대상 약물의 전신 노출은 가역적 억제로 나타납니다. 

허브가 효소의 활성 부위에 결합하여 합성 약물과 효소의 결합을 방지할 때 경쟁 억제가 발생합니다 .

비가역적 억제 또는 준 비가역적 억제는 시간 의존적 억제 또는 메커니즘 기반 억제가 특징입니다. 

효소에 대한 허브의 비가역적 비공유 결합은 비가역적 억제에서 발생합니다. 

가역적 억제와 달리 효소 활성의 회복은 새로운 단백질 합성에 달려 있기 때문에 유발 약물을 제거한 후에도 상호 작용이 계속될 수 있습니다.

II.효소 유도

효소 유도로 인해 약물의 혈장 농도가 치료 수준 이하에 도달합니다. 

독성은 약물 수송체의 유도로 인한 혈중 농도 증가로 인한 것일 수 있습니다. 

허브에 의한 효소 유도는 혈청 약물 농도를 감소시킬 수 있습니다. 

대사산물이 활성화되면 독성을 유발할 수 있습니다.

신진 대사는 두 단계로 발생합니다. 

단계 I 반응은 산화, 환원 및 가수분해 반응을 통해 새로 형성된 유도체로의 전환 또는 원래 약물의 절단을 포함합니다. 

I상에서 P450 효소와 그 하위군 CYP1A, CYP1B, CYP2C, CYP2D, CYP2E 및 CYP3A가 중요한 역할을 합니다. 

이 효소는 간 소포체와 장에도 자연적으로 존재합니다.

단계 II 반응은 글루쿠론산 및 황산염과 같은 내인성 물질과의 접합을 포함합니다. 

UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 및 설포트랜스퍼라제 효소는 II상 접합 반응을 촉매합니다. 

전이효소에 의해 촉매되는 반응을 통한 보조인자의 공여는 친핵성 그룹(아미노, 히드록실, 티올 등)과 기질의 접합을 야기한다.

신장 제거의 변화

약초 제품은 신장 기능과 상호 작용하여 세뇨관 분비, 세뇨관 재흡수 또는 사구체 여과 방해를 통해 약물 제거를 변경합니다.

특정 약초 이뇨제는 사구체 여과율을 증가시키며 직접적인 세뇨관 자극제로 작용하는 것은 거의 없습니다.

약력학적 상호작용

약력학적 상호작용은 상가적(또는 상승적)이거나 길항적입니다. 

부가적 또는 상승적 상호작용은 합성 약물의 작용을 강화합니다. 

길항적 상호작용은 합성 약물의 효능을 감소시킵니다.

약초 상호 작용

Danshen( Salvia miltiorrhiza )

Danshen은 항균, 항산화, 항종양, 항응고 및 항염증제로 사용됩니다. .

Danshen은 혈소판 응집 억제, 외부 혈액 응고 방해, 항트롬빈 III 유사 활성 및 섬유소 용해 활성 촉진과 같은 지혈 효과를 나타냅니다.

증례 보고에서는 와파린과 단센의 상호작용이 INR을 증가시켜 와파린의 항응고 효과를 강화하고 출혈 위험을 증가시켰다고 보고했습니다

순차적 약동학적 상호작용 연구에서 단센에 의한 장내 CYP3A4 효소의 유도가 보고되었습니다.

danshen 사용으로 인해 midazolam의 생체 이용률이 감소했습니다.

Echinacea ( Echinacea purpurea )

Echinacea 는 면역 조절 및 항염증 특성으로 전 세계적으로 사용됩니다. 

이 식물은 특히 인플루엔자 바이러스에 대해 유충 활성과 항균 및 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 보고되었습니다.

생체 내 임상 연구에서 에키네시아 추출물은 간 CYP1A2 및 CYP2C9를 억제 하고 CYP3A4 효소 활성을 유도하여 카페인 CL/F를 27% 감소시키고 톨부타미드 CL/F를 12% 감소시키며 전신 청소율을 42% 증가시키고 미다졸람의 AUC를 23% 감소시켰습니다. 

따라서 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP3A4 효소의 기질인 약물을 Echinacea 추출물과 함께 사용하지 않는 것이 좋습니다.

Garlic (Allium sativum)

마늘은 항고지혈증, 항균, 항염, 항원충, 항암 및 면역조절 활성으로 사용됩니다. 

마늘은 고용량에서 독성을 나타내는 것으로 보고되었습니다. 

항바이러스제인 Saquinavir는 효소 cytochrome P450(CYP3A4)에 의해 대사되며 P-gp의 기질이기도 합니다. 

따라서 마늘의 병용과 함께 P-gp의 유도로 인해 사퀴나비르의 제거율 증가 및 생체 이용률 감소가 가능합니다.

임상 연구에 따르면 S-알릴 시스테인(마늘의 활성 성분)의 섭취는 혈소판 응집을 억제합니다[.

인간 조사에 따르면 와파린과 함께 약초를 사용한 상당수의 환자가 INR 수치가 더 높았으며, 이는 이 조합이 잠재적 또는 부가적 효과가 있음을 나타냅니다. 

따라서 혈소판 응집 억제는 부가적인 항응고 효과를 나타내며, 이는 와파린과 마늘 상호작용의 가능한 기전으로 궁극적으로 항응고 효과를 증가시킨다. 

증가된 항응고제는 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다.

마늘-클로르족사존 칵테일의 무작위 임상 시험은 건강한 피험자를 대상으로 28일 동안 진행되었습니다

대조 시험에서 6-하이드록시클로라족사존/클로르족사존 혈청 비율이 약 22% 감소한 것으로 나타났으며, 이는 마늘에 의한 CYP2E1 활성 억제를 시사합니다

증례 보고에 따르면 플루인디온-마늘 칵테일을 사용하는 환자에서 비정상적인 INR 수치가 나타났습니다. 

마늘은 이전에 일부 시토크롬 P450 동형을 억제하는 것으로 보고되었습니다. 

따라서 마늘은 추정상 플루인디온 대사를 증가시켜 마늘이 효소 유도제 역할을 할 수 있습니다.

 INR 수치는 2.4에서 1.8(마늘 보충 후 12일)로 감소했고 INR 수치는 2.8(마늘 중단 후 7일)로 증가했습니다. 

낮은 INR 수치는 항응고제 효과를 감소시켜 혈액 응고(뇌졸중의 원인)의 위험을 증가시킵니다. 

 

따라서 사퀴나비르, 와파린, 클로르족사존 및 플루인디온과 마늘의 병용 사용을 방지해야 합니다.

Gingko (Ginkgo biloba)

G. biloba 잎 추출물은 알츠하이머 병, 신경 퇴행성 질환, 뇌 기능 부전, 신경 감각 문제, 눈 질환, 혈관 기능 부전, 노화 관련 기억력 결핍 및 산화 스트레스의 치료에 사용됩니다. 

또한 G. biloba 는 항혈관신생, 항염, 항천식으로 사용되는 잎이다.

생체 내 임상 시험 에서 10명의 건강한 지원자에게 톨부타미드를 프로브로 사용하여 CYP2C9에 대한 효과를 테스트했습니다. 

GBE 복용 후 톨부타미드의 AUC는 톨부타미드와 함께 마늘을 사용하기 전의 AUC에 비해 16% 감소했습니다. 상호 작용은 경미한 것으로 간주되지만 병용 시 주의해야 합니다.

 

건강한 지원자를 대상으로 한 공개 연구에서 GBE와 함께 사용했을 때 미다졸람의 AUC 및 Cmax가 각각 34% 및 31% 감소한 것으로 나타났습니다. 

이 연구는 GBE가 CYP3A 대사를 유도하여 미다졸람 농도를 감소시킨다는 것을 발견했습니다.

 

비교 임상 연구에서 GBE를 동시에 복용했을 때 2명의 피험자에서 니페디핀의 Cmax 가 거의 두 배 증가했습니다. 

가능한 작용 기전은 GBE에 의한 CYP3A의 억제입니다. 

증가된 니페디핀은 현기증이나 안면 홍조와 함께 심각하고 오래 지속되는 두통을 유발합니다.

 

인간 실험에서는 G. biloba 와 오메프라졸의 투여 후 오메프라졸 및 오메프라졸 설폰의 Cmax가 유의하게 감소하고 5-하이드록시오메프라졸(5-하이드록시오메프라졸)의 Cmax가 증가했다고 보고했습니다. 

오메프라졸은 체내에서 5-하이드록시오메프라졸로 대사됩니다. 

또한, G. biloba 투여 후 , 5-하이드록시오메프라졸의 신장 청소율이 유의하게 감소했습니다.

이 상호작용의 메커니즘은 CYP2C19의 유도에 의한 오메프라졸의 하이드록실화 증가입니다.

 

GBE의 단일=1회 경구 투여는 10명의 건강한 비흡연 남성 지원자에서 탈리놀롤의 약동학에 어떠한 변화도 나타내지 않았습니다.

연구에 따르면 GBE의 장기간 사용은 P-gp와 같은 약물 전달체의 활동에 영향을 미쳐 인간의 탈리놀롤 성향을 손상시켰습니다.

 

펙소페나딘 의 AUC와 Cmax 는 위약 치료에 비해 케르세틴(은행의 구성성분)을 병용 투여한 후 현저히 증가했습니다.

이에 대한 가능한 메커니즘은 GBE에 의한 인간의 P-gp 매개 유출 억제입니다. 

 

사례 연구에 따르면 thiazide 이뇨제와 GBE를 병용 투여한 남성의 혈압이 증가했습니다. 

혈압은 몇 주 동안 더 증가했습니다. 

혈압은 이뇨제와 GBE를 모두 중단했을 때 정상 수준으로 돌아왔습니다.

이뇨제는 혈압을 낮추는 것으로 알려져 있지만 GBE를 사용하면 반대의 약력학적 효과(혈압 상승)가 발생합니다. 

이 상호작용의 가능한 메커니즘은 agonism일 수 있습니다. 

GBE에 의한 혈압 상승에 대해 기록된 임상 시험은 없으나 병용을 피해야 합니다.

 

사례 연구에서 발프로산과 같은 항경련제에서 치명적인 발작이 보고되었습니다. 

GBE는 CYP2C19 효소 활성을 유도하는 것으로 보고되었습니다. 

CYP450 효소는 주로 CYP2C9 및 CYP2C19에 의해 발프로산을 대사하는 것으로 보고됩니다. 

따라서 이러한 발프로산과 은행나무 추출물의 병용은 방지되어야 합니다.

 

한 사례 연구에 따르면 4시간 동안 지속되고 고통스러운 음경 발기가 지속되어 병원에 입원한 남성이 보고되었습니다. 

 

CYP2D6 및 CYP3A4에 의한 리스페리돈의 대사는 문헌에 기록되어 있습니다. 

CYP2D6 및 CYP3A4 효소는 모두 리스페리돈과 GBE 사이의 메커니즘 또는 상호작용인 GBE에 의해 억제됩니다. 

GBE와 리스페리돈의 동시 사용은 리스페리돈의 혈청 농도를 증가시키고 지속발기증과 같은 부작용의 위험을 증가시킨다.

 

사례 연구(47세 HIV 감염 환자)에서 테르페노이드( G. biloba 의 성분)와 efavirenz의 부정적인 약동학적 상호작용이 보고되었습니다 . 

상호 작용의 가능한 메커니즘은 CYP3A4 및 P-gp의 유도에 의한 것입니다. 

테르페노이드에 의한 CYP3A4 및 P-gp의 유도는 환자의 에파비렌즈 혈장 수준을 낮춥니다(1.26에서 0.48 mg/l로). 

인간 혈장 efavirenz 수준을 낮추면 바이러스학적 실패가 발생합니다. 따라서 조합은 피하는 것이 좋습니다.

 

플라보노이드는 벤조디아제핀 결합 부위에 결합된 G. biloba 의 성분으로, GABA 활성을 갖는다. 

Trazadone은 최면 및 진정 작용이 있기 때문에 행동 장애를 치료하는 데 사용됩니다. 

CYP3A4 효소는 트라조돈을 활성 화합물 1-(m-클로로페닐) 피페라진(mCPP)으로 대사하는 역할을 합니다. 

플라보노이드는 인간에서 CYP3A4의 활성을 증가시킵니다. 

한 사례 연구에 따르면 플라보노이드는 벤조디아제핀 수용체에 작용하여 mCPP 생성을 증가시켜 GABA 활성을 증가시키고(mCPP는 GABA 방출을 향상시킴), 이는 GABA 활성을 증가시키고 환자의 혼수 상태를 유발합니다.

Goldenseal ( Hydrastis canadensis )

Goldenseal은 비뇨기 장애, 위장 장애 및 피부 질환의 치료를 위해 민간 요법에서 보고되었습니다.

CYP isoform 효소 에 대한 goldenseal의 작용에 대한 생체 내 임상 연구가 수행되었으며, 이는 CYP2D6 및 CYP3A4/5를 40% 억제하는 것으로 보고되었습니다.

 

건강한 사람을 대상으로 한 무작위 임상 시험에서 미다졸람의 AUC와 Cmax 는 CYP3A4/5의 억제에 의해 증가되었다

 

베르베린은 골든씰 추출물에서 발견되는 화학물질입니다. 

사이클로스포린 A의 약동학에 대한 베르베린의 영향을 확인하기 위해 인간에 대한 임상 시험이 수행되었습니다.

이 연구는 CYP3A4의 억제에 의한 사이클로스포린 A 생체이용률의 베르베린 매개 증가를 입증합니다.

Green tea (Camellia sinensis)

녹차는 항산화, 항돌연변이, 항당뇨, 항염, 항균 및 항바이러스 특성을 가지고 있습니다. 

녹차는 체중 감량과 노화 및 전립선 암 및 기타 암 예방에 사용됩니다.

 

생체 내 연구 에서 카테킨(녹차 추출물에 존재)이 엽산 흡수를 억제한다고 보고했습니다. 

카테킨은 엽산 흡수에 부정적인 영향을 미치는 DHFR의 경쟁적 억제제입니다. 

DHFR은 엽산의 장 흡수를 담당합니다. 

엽산은 엽산이 혈액에 흡수되기 전에 장에서 흡수되는 동안 테트라히드로폴레이트로 환원되고 5-메틸테트라히드로폴레이트로 메틸화됩니다

가능한 상호작용 메커니즘은 엽산의 운반체 매개 흡수 억제입니다.

 

인간을 대상으로 한 임상 시험에서 녹차는 심바스타틴의 주요 대사 효소인 CYP450 3A4를 약하게 억제한다고 보고했습니다.

연구에 따르면 심바스타틴과 함께 녹차를 섭취 하면 녹차 보충 전후에 심바스타틴 락톤(심바스타틴 락톤 전구약물의 대사물질)의 C max 가 3.70에서 7.21ng/mL로 증가하는 것으로 나타났습니다. 

유사하게, 심바스타틴 락톤의 AUC는 6.3에서 12.5ng.h/mL로 증가했습니다. 

환자가 녹차와 심바스타틴을 중단한 후 심바스타틴에 대한 내약성=tolerance이 개선되었습니다.

 

녹차는 비타민 K의 공급원입니다.

녹차 제품은 와파린의 항응고 효과를 강조하여 출혈 합병증을 유발합니다. ???

비타민 K의 외인 섭취는 와파린의 효과를 길항합니다. 

인간에 대한 연구에 따르면 녹차와 와파린을 함께 섭취한 경우 INR 수준이 3.79에서 1.14(1개월 후)로 감소했습니다. 

INR 수준은 녹차를 중단했을 때 2.55로 증가했습니다.

Kava (Piper methysticum)

Kava는 행복감, 진통, 신경 보호 및 항 경련제 특성에 유익한 효과가 있습니다. Kava는 불안 치료에도 사용됩니다.

 kava (pyrones)의 활성 성분은 중추신경계 수용체와 신경약리학적 상호작용을 하는 것으로 보고되었습니다. 

Kava는 또한 GABA 또는 벤조디아제핀 수용체에 약한 영향을 미칩니다.

한 연구는 α-파이론과 다른 GABA 활성 진정제 사이에 부가적인 약력학적 효과를 보여주었습니다[.

한 사례 연구에 따르면 카바와 알프라졸람(벤조디아제핀)을 병용하는 동안 환자의 무기력하고 방향 감각 상실 상태가 나타났습니다.

이전 연구에서는 생명을 위협하는 상태로 이어지는 벤조디아제핀 수용체에 대한 카바의 추가 효과로 인해 이러한 상호작용이 가능함을 보여주었습니다.

 

Kava는 CYP2E1을 억제하고 chlorzoxazone은 CYP2E1 프로브(탐지물질)입니다. 

임상 시험에 따르면 카바는 6-하이드록시클로르족사존/클로르족사존 혈청 비율을 40%까지 유의하게 감소시켰습니다. 

따라서 카바는 클로르족사존과 동시에 복용해서는 안 된다고 제안됩니다.

Kava는 도파민 길항 작용을 하는 것으로 보고되었습니다. 

76세의 파킨슨병 환자의 증례 보고에서는 레보도파(도파민의 전구체)의 활동이 감소된 것으로 나타났습니다. 

추가 조사에서 환자는 카바와 도파민을 동시에 섭취했는데, 이는 카바의 길항 작용으로 인해 도파민 효능 감소(도파민 수치 감소)를 초래하는 것으로 보고되었습니다.

Liquorice (Glycyrrhiza glabra)

감초는 항바이러스, 항균, 항산화, 항알레르기, 간 보호, 신경 보호, 항염 및 피부과 활동과 같은 광범위한 생물학적 활동에 대해 보고되었습니다.

Glycyrrhizin은 CYP3A4 대사 효소의 강력한 유도제입니다. 

CYP3A4는 오메프라졸의 황산화를 촉매합니다. 

한 연구에 따르면 글리시리진은 감초와 오메프라졸을 동시에 사용하는 동안 오메프라졸 의 CYP3A4 촉매 황산화를 유도하여 오메프라졸의 Cmax 를 감소시킨다고 보고했습니다.

 

글리시리진은 CYP3A4 효소(미다졸람 11-하이드록실화를 촉매함)를 유도하여 미다졸람의 혈장 농도를 감소시킵니다. 

이 억제는 생쥐에서 CYP3A4 및 기타 CYP450 계열 구성원의 mRNA 발현이 감초에 의해 유의하게 감소 된 생체 내 연구에 의해 확인되었습니다. 

인체 연구에서 미다졸람과 감초 사이의 상호작용이 확인되었습니다.

Milk thistle (Silybum marianum)

밀크씨슬은 간과 담낭의 황달과 결석에 널리 사용되며 출혈을 조절하는 데 유용합니다.

메트로니다졸은 CYP3A4 대사 효소의 기질입니다. 

12명의 인간 대상을 대상으로 한 임상 시험에서 밀크씨슬을 병용했을 때 메트로니다졸의 CL(= total body clearance )이 29.51% 증가했음을 확인했습니다. 

 

밀크씨슬은 12명의 건강한 남성을 대상으로 한 임상 시험에서 보고된 E-3174(losartan의 활성 대사 산물)의 AUC를 감소시키고 losartan의 AUC를 증가시켰습니다. 

연구에서는 losartan AUC의 감소가 CYP2C9의 억제에 의존한다고 보고했습니다.

 

talinolol의 AUC는 36.2% 증가했고 talinolol의 경구 청소율은 엉겅퀴와 talinolol의 병용 투여 시 P-gp를 억제하여 23.1% 감소했습니다.

St. John’s wort (Hypericum perforatum)

St. John's wort는 항우울제, 항바이러스제 및 항균제로 사용됩니다. 

또한 진정 및 수렴 특성을 보여줍니다. 

그것은 전통적으로 흥분성, 신경통, 좌골 신경통, 섬유염, 불안, 갱년기 신경증 및 우울증의 치료와 상처 치료를 위한 신경 강장제 및 국소 적용으로 사용됩니다.

 

이 연구는 SJW의 장기 사용이 CPY3A4 유도에 의해 CPY3A4 기질 약물의 임상 효과를 감소시켜 약물의 투여량을 증가시킬 수 있음을 확인했습니다.

이 연구는 인간에서 SJW에 의한 장내 P-gp/MDR1의 직접적인 유도를 보여주었습니다.

 

CYP2C19는 낮은 아미트립틸린 농도에서 아미트립틸린을 노르트립틸린으로 탈메틸화합니다. 

아미트립틸린의 농도가 더 높으면 CYP3A4 효소가 탈메틸화를 수행합니다[.

P-gp는 장 상피 세포에서 장 내강으로의 아미트립틸린 유출을 담당하는 약물 수송체이며, 이는 전신 이용 가능성의 공동 조절을 유발합니다. 

P-gp의 활동이 증가하면 시스템 가용성이 감소합니다.

임상 시험에 따르면 아미트립틸린과 SJW 추출물 LI160을 동시에 사용하면 인간에서 아미트립틸린의 대사산물인 아미트립틸린(22%)과 노르트립틸린(41%)의 AUC가 감소하는 것으로 나타났습니다. 

St. John's wort의 약동학은 CYP3A4 유도 및/또는 P-gp 유도에 의해 영향을 받습니다.

 

아토르바스타틴은 CYP3A4 및 P-gp의 기질입니다. 

따라서 SJW와 함께 사용하는 것을 방지해야 합니다. 인간 시험에서 SJW 제품과의 병용 치료는 아토르바스타틴의 효능과 효과를 감소시켜 LDL 콜레스테롤 수치를 0.32mmol/l 또는 예상 치료의 약 30% 증가시켰습니다. 

가능한 작용 기전은 CYP3A4 및 P-gp 활성에서 증가합니다[ 79 ].

 

사이클로스포린은 장기 이식 후 장기 거부 반응을 예방하기 위해 널리 사용됩니다. 

다양한 증례 보고에서 SJW와 사이클로스포린의 동시 사용으로 인한 이식 후 심각한 장기 거부반응이 보고되었습니다.

사이클로스포린의 효능이 감소하여 장기 거부 반응을 일으킵니다[.

따라서, 사이클로스포린과 SJW 사이의 심각하고 잠재적으로 치명적인 상호작용은 St. John's wort에 의한 CYP3A4 및/또는 P-gp의 유도를 통해 발생할 가능성이 높습니다.

 

MDR1/P-gp는 디곡신의 장 흡수 및 분포 및 신장 배설을 매개합니다. 

SJW는 P-gp 약물 수송체를 유도하는 것으로 보고되었습니다. 임상 시험에서 SJW와 디곡신을 동시에 사용하면 P-gp가 장내강으로 유출되는 기능이 증가하여 디곡신 AUC가 25% 감소하는 것으로 나타났습니다.

 

4명의 환자에 대한 증례 보고에 따르면 메타돈과 SJW를 병용하는 동안 원래 메타돈 농도의 중앙값이 47% 감소했습니다.

 

인간에 대한 연구에서는 14일 동안 SJW와 함께 알프라졸람을 투여한 후 알프라졸람의 CL이 2배 증가하는 것으로 나타났습니다. 

알프라졸람의 CL 증가는 CYP3A4 효소 유도로 인해 관찰되었습니다. 

증가된 CL은 alprazolam 혈액 농도를 감소시킵니다.

 

이마티닙은 주로 시토크롬 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 

SJW와 이마티닙의 병용은 이마티닙 CL을 43%(12.5에서 17.9 l/h)까지 증가시켰고, 이마티닙 AUC는 30%(34.5에서 24.2 mg.h/ml로) 감소했으며 C max 도 유의하게 감소했습니다.

 

HIV-1 프로테아제 억제제는 CYP3A4 효소의 기질입니다. 

HIV-1 프로테아제 억제제(indinavir)의 혈장 농도에 대한 SJW의 효과를 평가하기 위한 임상 시험이 수행되었으며, 이는 8명의 지원자에서 평균 57%까지 indinavir의 혈장 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

 

5명의 암 환자를 대상으로 수행된 시험에서 플라시보 치료에 비해 SJW와 이리노테칸의 보충 후 SN-38(이리노테칸의 활성 대사체)의 혈장 수준이 42% 감소한 것으로 나타났습니다.

 

NNRTI와 nevirapine 은 다약물 수송체 P-gp의 기질이며 시토크롬 CYP3A4 효소 시스템을 통해 광범위하게 대사됩니다. 

인체 연구에 따르면 CYP3A4 효소의 유도로 인해 네비라핀의 경구 청소율이 35% 증가하여 혈중 네비라핀 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다.

 

인간 대상에서 SJW는 보충 전 및 보충 후 비율을 비교할 때 CYP2E1의 활성(약 140%)을 유의하게 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 

두 가지 임상 시험에서 SJW 추출물이 하이드록시클로르족사존/클로르족사존 혈청 비율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

비율의 이러한 증가는 CYP2E1 효소의 유도로 인한 것입니다.

 

중추 신경계에서 세로토닌 재흡수는 bupropion에 의해 억제됩니다.

세로토닌 재흡수는 SJW에 의해 약하게 억제됩니다. SJW가 SSRI와 상호 작용하는 다양한 보고가 보고되어 세로토닌 증후군을 비롯한 다양한 부작용을 유발합니다. 

부작용은 유사하게 작용하는 두 약물의 상가 효과로 인한 것입니다.

근긴장이상증은 지속적인 근육 수축을 유발하여 비틀림과 반복적인 움직임과 자세를 유발하는 증후군입니다. 

근긴장 이상 증후군은 도파민 농도에 영향을 미치는 많은 약물(항정신병제 및 세로토닌 재흡수 억제제 약물)의 매우 잘 알려진 부작용입니다. 

58세 여성이 장기간의 구강안면긴장이상을 보고하였다. 

평가 결과 여성은 부프로피온과 세인트존스워트를 함께 섭취하고 있는 것으로 나타났다. 

bupropion과 St. John's wort는 모두 도파민의 재흡수를 억제하여 잠재적으로 도파민 전달에 부가적인 효과를 일으켜 긴장 이상과 같은 도파민 부작용을 일으키는 것으로 보고되었습니다.

 

Buspirone 은 5-HT1A수용체에서 부분작용제이다. 

St. John's wort는 시냅스 후 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체를 상향 조절하는 비선택적 5-HT 재흡수 억제제로 입증되었습니다. 

한 사례 연구에 따르면 부스피론과 St. John's wort 약물의 병용 투여는 5-HT1A 수용체의 과자극을 일으켜 세로토닌 증후군 및 hypomanic episode의 발병으로 이어진다.

 

표 1 가능한 메커니즘, 결과 및 HDI 수준과 일부 허브의 허브-약물 상호작용(HDI)

Table 1 Herb-drug interactions (HDIs) of some herbs with possible mechanism, outcome and level of HDIs

Herb        Drug                Possible mechanism    HDI outcome           Level of HDIS

Danshen	Warfarin	Additive effect	Potentiated anticoagulant effect	+++	[19,20,21]
	Midazolam	CYP3A4 induction	Decreased F of midazolam	++	[22]
Echinacea	Caffeine	CYP1A2 inhibition	Decreased CL/F of caffeine	++	[24, 25]
	Midazolam	CYP3A4 induction	Increased CL and decreased F of midazolam	+	[24, 25]
	Tolbutamide	CYP2C9 inhibition (weakly)	Reduces CL/F of tolbutamide	+	[24, 25]
Garlic	Saquinavir	P-gp induction	Increased CL and decreased F of saquinavir	+++	[27, 28]
	Warfarin	Additive effect	Increased anticoagulant effect	++	[29, 30]
	Chlorzoxazone	CYP2E1 inhibition	Decreased serum 6-hydroxychlorzoxazone/chlorzoxazone ratio	++	[31, 32]
	Fluindione	P450 inhibition	Decreased INR level	++	[33]
Ginkgo biloba	Tolbutamide	CYP2C9 inhibition	Decreased AUC of tolbutamide	+	[35]
	Midazolam	CYP3A inhibition	Decreased AUC and Cmax of midazolam	++	[36]
	Nifedipine	CYP3A inhibition	Cmax of nifedipine was doubled	+++	[37]
	Omeprazole	CYP2C19 induction	Decreased Cmax of omeprazole and increased Cmax of 5-hydroxyomeprazole	+	[38]
	Talinolol	P-glycoprotein inhibition	Increased Cmax and AUC of talinolol	++	[39]
	Fexofenadine	P-gp-mediated efflux inhibition	Increased AUC and Cmax of fexofenadine	+++	[40]
	Ibuprofen	Additive effects	Increase anticoagulant effect	+++	[96]
	Diuretic (thiazide)	Agonism	Increased blood pressure	+++	[41]
	Valproic acid	CYP2C19 induction	Fatal seizure	++	[42]
	Antipsychotic drug (risperidone)	CYP2D6 and CYP3A4 inhibition	Increased Cmax of risperidone and causes priapism	++	[43]
	Efavirenz	CYP3A4 and P-gp induction	Virologic failure associated with decreased efavirenz blood concentration	++	[44]
	Trazodone	CYP3A4 induction	Enhancement of GABAergic activity leading to coma	++	[45]
Goldenseal	Debrisoquine	CYP2D6 inhibition	Decreased debrisoquine urinary recovery ratios (DURR)	+++	[48, 49]
	Midazolam	CYP3A4/5 inhibition	Increased AUC and Cmax of midazolam	+++	[48, 50]
	Cyclosporin A	CYP3A4 inhibition	Increased blood concentration of cyclosporin A	++	[48, 51]
Green tea	Folic acid	Carrier-mediated absorption inhibition	Decreased F of folic acid	+++	[53, 54]
	Simvastatin	CYP3A4 inhibition	Increased AUC and Cmax of simvastatin	+++	[55, 56]
	Warfarin	Antagonism effect	Decreased anticoagulant effect	++	[57, 58]
Kava	Benzodiazepine (Alprazolam)	Additive effect on GABA receptors	Increased benzodiazepine effect	+++	[60,61,62]
	Chlorzoxazone	CYP2E1 inhibition	Decreased 6-hydroxychlorzoxazone/chlorzoxazone serum ratios	+++	[48]
	Dopamine	Dopamine antagonism	Reduced dopamine efficacy	++	[63]
Liquorice	Omeprazole	CYP3A4 induction	Decreased plasma concentrations of omeprazole	++	[65]
	Midazolam (benzodiazepines)	CYP3A4 induction	Decreased plasma concentrations of midazolam	++	[66]
Milk thistle	Metronidazole	P-gp & CYP3A4 induction	Decreased blood concentration of metronidazole	++	[68]
	Losartan	CYP2C9 inhibition	Increased AUC of losartan.	++	[69]
	Talinolol	P-gp inhibition	Increased AUC and Cmax, and decreased CL/F of talinolol	++	[70]
St. John’s wort	Amitriptyline	CYP3A4 and P-gp induction	Decreased blood concentration of amitriptyline	++	[72,73,74,75,76,77]
	Atorvastatin	CYP3A4 and P-gp induction	Reduced efficacy of atorvastatin	+	[72, 73, 78]
	Cyclosporine	CYP3A4 and P-gp induction	Cyclosporine exhibits a relatively small therapeutic window	++	[72, 73, 79,80,81,82]
	Digoxin	CYP3A4 and P-gp induction	Decreased blood concentration of digoxin	++	[72, 73, 83, 84]
	Methadone	CYP3A4 and P-gp induction	Decreased blood concentration of methadone	+++	[72, 73, 85]
	Alprazolam	CYP3A4 induction	Decreased blood concentration of alprazolam	+++	[72]
	Imatinib	CYP3A4 induction	Decreased blood concentration of imatinib	+++	[72, 86, 87]
	Indinavir	CYP3A4 induction	Decreased blood concentration of indinavir	+++	[72, 88]
	Irinotecan	CYP3A4 induction	Decreased blood levels of SN-38	+++	[72, 89]
	Nevirapine	CYP3A4 induction	Decreased blood concentration of nevirapine	++	[72, 90]
	Chlorzoxazone	CYP2E1 induction	Increase in hydroxylchlorzoxazone/chlorzoxazone serum ratio	++	[31, 32]
	Bupropion	Additive effects	Orofacial dystonia	+++	[91,92,93,94]
	Buspirone	Additive effect on 5-HT reuptake	Hypomanic episode, serotonin syndrome	+++	[94]

1. P-gp P-glycoprotein, F Bioavailability, AUC area under the plasma drug concentration-time curve, Cmax maximum plasma concentrations, CL total renal clearance, CL/F oral clearance
2. +Mild HDI
3. ++Moderate HDI
4. +++Major HDI