약물 상호 작용의 일반 원칙

약물 상호 작용의 메커니즘

2020

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Drug Interactions (1): General Principles

DRUG INTERACTIONS (1): GENERAL PRINCIPLES

 

역학

입원과 관련된 약물 조합은 다음과 같습니다. 1) 와파린과 아스피린;

2) 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 및 아스피린;

3) 와파린 및 기타 상호 작용 약물;

4) 이뇨제 조합;

5) 이뇨제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI); 및

6) 디곡신 및 상호작용 약물.

약물 상호 작용은 또한 시장에서 일부 의약품(예: terfenadine, cisapride 및 cerivastatin)의 철수와 관련이 있습니다. 

 

임상적으로 관련된 DDI는 독성(예: 스타틴과 아졸계 항진균제의 병용 투여 시 횡문근 융해증의 위험 증가) 또는 약물의 효능 손실(예: 경구 피임약과 리팜피신의 병용 투여)을 초래할 수 있습니다.

DDI는 또한 인간 면역결핍 바이러스의 치료에서 다른 프로테아제 억제제의 효과를 높이기 위해 리토나비르를 사용하는 것과 같이 임상 실습에서 유리한 효과를 가질 수 있습니다. 

 

표 1: 임상적으로 중요한 약물 상호작용과 관련된 약물 및 환자 특성 17

약물 요인에는 다음이 포함됩니다.	환자 요인에는 다음이 포함됩니다.
좁은 치료 지수 예: 디곡신, 와파린, 시클로스포린, 리튬 가파른 용량-반응 곡선 예: 설포닐우레아, 베라파밀, 레보도파 포화 간 대사 예: 페니토인, 테오필린 환자 반응에 따른 용량 예: 항간질제, 면역억제제	다약국 나이가 들어감 유전적 소인 다중 동반 질환 신장 장애 간장애 다이어트 처방 의사 수

약물 상호 작용의 메커니즘

약력학적 약물 상호작용

같은 약리학적 효과를 가진 두 가지 약물을 함께 투여하면 부가적 또는 상승적 상호작용 이 발생하고, 반대되는 효과를 가진 약물을 함께 사용하면 길항적 상호작용 이 발생합니다.

PD DDI는 임상 실습에서 비교적 일반적입니다 . 

 

PD DDI는 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 약물을 복용하는 환자와 노인에서 특히 문제가 될 수 있습니다.

표 2는 부작용의 위험 증가 또는 효능 손실을 초래하는 PD DDI의 몇 가지 예를 제공합니다.

 PD DDI는 항고혈압제, 항감염제 또는 진통제의 공동 투여와 같은 임상 실습에서도 필요할 수 있습니다.

 

표 2: 약력학적 상호작용의 예 1,10,16

약제	상호작용 약물	상호작용 결과
부가적 상호작용
QT 간격 연장을 유발할 수 있는 약물(예: amiodarone, disopyramide)	QT 간격 연장을 유발할 수 있는 약물(예: 플루오로퀴놀론 및 에리트로마이신)	QT 간격의 추가적 연장, Torsades de Pointes의 위험 증가
항고혈압제	저혈압을 유발하는 약물(예: 페노티아진, 실데나필	항고혈압 효과 증가; 기립 성 저혈압
중추신경계 억제제(예: 아편유사제)	중추신경계 억제제(예: 벤조디아제핀)	졸음, 호흡 억제, 사망 위험 증가
혈소판 관련 상호작용 예: NSAID, 항응고제, 항혈소판	SSRI, 항응고제, NSAID	출혈 위험 증가
ACE 억제제	칼륨 보존 이뇨제(예: 스피로노락톤)	고칼륨혈증의 위험 증가
길항적 상호작용
ACE 억제제 또는 루프 이뇨제	NSAIDs	항이뇨 효과 반대
레보도파	항정신병제(도파민이 있는 길항제 효과)	항파킨슨병 효과 반대

 

약동학적 약물 상호 작용

PK DDI는 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)에 영향을 미치는 것들입니다.

PK DDI는 하나 또는 다른 약물에 대한 노출을 증가 또는 감소시킬 수 있으며, 이는 약물의 독성 증가 또는 효능 손실의 잠재적 위험을 초래할 수 있습니다. 

 

조직 막을 가로질러 약물과 내인성 물질을 수송하는 약물 수송체 단백질도 DDI에 기여합니다.

다른 수송체와 다른 제거 기전(사이토크롬 P450 동종효소[CYP] 포함) 사이에는 종종 중복이 있습니다. 

 

약물 수송체=Drug Transporter: 일반적으로 유출 수송체(약물/물질을 세포 밖으로 수송함 )인 아데노신 삼인산(ATP) 결합 카세트(ABC) 패밀리 와  solute carrier superfamily(SLC) 를 포함하는 다양한 유형의 약물 수송주로 흡수 수송자입니다.

수많은 약물이 이러한 수송체 패밀리의 기질로 확인되었으며 이들의 동역학은 유도 또는 억제의 결과로 변경될 수 있습니다.

ABC와 SLC 계열 간에 기질 특이성이 겹치는 경우가 종종 있습니다. 

 

약물 수송체 P-당단백질(P-gp)은 ABC 계열 중 가장 잘 알려져 있습니다.

P-gp는 장, 간, 신장 및 뇌를 포함한 조직에 존재하는 유출 수송체입니다.

DDI의 가능성은 P-gp의 억제 또는 유도로 인해 발생합니다. 

예를 들어, 장에서 P-gp 억제제(예: 베라파밀, 아미오다론, 클라리스로마이신)는 P-gp 기질(예: 디곡신, 시클로스포린, 다비가트란)의 장으로의 유출 수송을 감소시킬 수 있으며, 그 결과 장내 혈장 농도가 증가합니다.

P-gp 유도제(예: 리팜피신 및 St John's wort)는 기질 혈장 농도의 감소로 이어지는 유출 수송을 증가시킬 수 있습니다. 

 

흡수: 약물의 흡수는 다른 물질(예: 약물, 음식)에 의해 증가하거나 감소할 수 있습니다.

잠재적으로 임상적으로 유의미한 DDI를 유발할 수 있는 가장 일반적인 흡수 메커니즘에는 약물 복합체의 형성, 위 pH의 변경, 약물 전달 단백질(예: P-gp) 및 장 시토크롬 P450(CYP) 효소(예: CYP3A4)의 억제 또는 유도가 포함됩니다.

 

표 3은 약물 상호 작용이 흡수 및 관리 전략에 미치는 영향에 대한 몇 가지 예를 제공합니다.

 

표 3: 흡수형 반응 1,14,16

효과 메커니즘	예	결과	관리
킬레이트화	퀴놀론, 테트라사이클린, 비스포스포네이트와 함께 양이온 함유 약물(예: 칼슘, 철) 및 제산제	↓ 흡수	관리 시간 변경
pH의 변화	이트라코나졸 캡슐을 사용한 PPI 및 H2-수용체 길항제 atazanavir를 사용한 PPI 및 H2 수용체 차단제	↓ 흡수	산성 음료와 함께 투여 atazanavir와 함께 PPI 사용은 권장되지 않음

PPI-양성자 펌프 억제제; H2 수용체 차단제 - 히스타민 2형 수용체 길항제

 

분포: 흡수 후 약물은 몸 전체에 빠르게 분포됩니다. 

분포에 영향을 미치는 요인에는 단백질 결합 및 약물 수송체가 포함됩니다.

단백질 결합 치환으로 인한 대부분의 DDI는 빠르게 제거되는 치환된 약물 농도의 일시적인 증가가 있기 때문에 임상적으로 유의미하다고 생각되지 않습니다.

 

대사 : 대부분의 임상적으로 관련된 DDI는 간, 장, 신장 및 폐를 포함한 조직에 위치한 시토크롬 P450(CYP) 동종효소에 의해 유발됩니다.

약물 대사에서 이들의 주요 역할은 약물(기질)의 산화에서 촉매로 작용하는 I상 반응에 있습니다. 

 

약물 대사에 임상적으로 관련된 것으로 인식되는 8개의 CYP 동종효소가 있습니다. 

그것들은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5와 같이 뚜렷하지만 겹치는 기질 특이성을 가지고 있습니다.

CYP3A 동종효소는 의약품의 50% 이상 대사에 관여합니다.

시토크롬 활성은 다른 약물, 유전학(예: CYP2D6), 음식(예: 자몽 주스) 및 환경(예: 담배 연기)을 포함한 요인의 영향을 받을 수 있습니다.

 

어떤 약물이 기질이고 어떤 약물이 CYP 동종효소를 억제하거나 유도할 수 있는지를 알면 잠재적인 DDI를 예측할 수 있습니다.

예를 들어, 미다졸람은 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 

리팜피신은 CYP3A4의 강력한 유도제로 알려져 있으며(미다졸람 수준 감소), 이트라코나졸은 CYP3A4 활성을 억제합니다(미다졸람 수준 증가). 1

 

효소 유도: 효소 유도제는 기질의 대사를 증가시켜 잠재적으로 기질의 효능을 감소시킬 수 있습니다.

예를 들어, 직접 경구 항응고제(DOAC) 아픽사반 및 리바록사반의 혈장 농도는 카바마제핀, 페니토인 또는 리팜피신과 병용 투여할 때 50% 감소하여 혈전색전증의 위험을 증가시킵니다.

효소 유도의 시작은 점진적입니다. 

DDI는 발병이 지연될 수 있으며(예: 완전히 발달하는 데 며칠 또는 2~3주가 소요될 수 있음) 해결하는 데 느릴 수 있습니다.

상호 작용하는 약물을 중단하면 부작용도 발생할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(예: 카바마제핀 중단 시 와파린의 항응고 효과 증가가 발생할 수 있음).

 

효소 억제 는 약물 농도와 노출을 증가시키고 독성 위험을 증가시키기 때문에 DDI의 가장 중요한 메커니즘입니다.

효소 억제는 빠르게 일어날 수 있습니다(2~3일 이내). 

그것은 억제제를 시작한 첫 1-2회 용량 내에서 시작되며 억제제의 정상 상태에 도달할 때 최대입니다.

가장 임상적으로 관련된 DDI는 치료 지수가 좁은 약물과 관련된 것입니다.

약한 억제제와 병용 투여하는 경우 치료 지수가 좁은 약물(예: 시클로스포린 및 와파린)의 노출이 약간 증가하면 임상적으로 관련이 있을 수 있습니다.

반면 치료 지수가 넓은 약물(예: 오메프라졸)의 경우 강력한 억제제로 인한 현저한 노출 증가조차도 임상적으로 관련이 없을 수 있습니다.

 

CYP3A4와 P-gp 기질, 억제제 및 유도제 사이에는 자주 중복됩니다. 1

 

표 4는 CYP 동종효소의 몇 가지 일반적인 기질, 유도제 및 억제제의 예를 제공합니다. 

이 표는 완전한 것이 아닙니다 . 

제품 특성 요약(SmPC)에는 개별 약물의 임상적으로 관련된 DDI의 가능성에 대한 정보가 포함되어 있습니다( www.hpra.ie 또는 www.medicines.ie 에서 사용 가능 ). 

HIV 상호작용 검사기 웹사이트는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 치료제로 환자를 치료할 때 유용한 리소스입니다.

 

표 4: 다른 CYP 동종효소 2,3 의 공통 기질, 유도제 및 억제제의 예

CYP 이소폼 및 기질	억제제	인듀서
CYP1A2 아고멜라틴, 클로자핀, 둘록세틴, 피르페니돈, 프로프라놀롤, 테오필린, 티자니딘	아시클로비르, 시메티딘, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 플루복사민	카르바마제핀, 레플루노마이드, 페니토인, 리팜피신, 리토나비르, 흡연
CYP2C9 아스피린 및 대부분의 NSAIDs, diazepam, gliclazide, losartan, (S) -warfarin	아미오다론, 크랜베리 ​​주스, 플루코나졸, 플루복사민(기타 SSRI 약함), 메트로니다졸, 오메프라졸, 리토나비르, 보리코나졸	보센탄, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 페니토인, 리팜피신
CYP2D6 베타-아드레날린 수용체 차단제(여러 개), 코데인, 도네페질, 플레카이니드, 프로파페논, 리스페리돈, TCA, 톨테로딘	아미오다론, 아비라테론, 클로르페나민, 플루옥세틴, 할로페리돌, 케토코나졸, 미라베그론, 파록세틴, 리토나비르, 세르트랄린, TCA, 벤라팍신	카바마제핀, 리팜피신
CYP2C19 시탈로프람, 클로피도그렐, 디아제팜, 란소프라졸, 오메프라졸, 보리코나졸	칸나비디올, 에소메프라졸, 플루코나졸, 플루옥세틴	에파비렌즈, 엔잘루타마이드, 리팜피신
CYP3A4 아픽사반, 아토르바스타틴, 칼슘 채널 차단제, 시클로스포린, 코데인, 콜히친, 에플레레논, 미다졸람, 경구 피임약, 리바록사반, 실데나필, 심바스타틴, 소라페닙, 수니티닙, 티카그렐로, 트리아졸람, 베라파밀, (R) -war	아미오다론, 칼슘 채널 차단제(특히 딜티아젬), 칸나비디올, 클라리스로마이신, 시클로스포린, 시메티딘, 코비시스타트, 크리조티닙, 다나졸, 에리트로마이신, 플루코나졸, 플루옥세틴, 플루복사민, 자몽 주스, 라나코나졸, 란소프라졸, 플로록스, , 리토나비르, 사퀴나비르, 세르트랄린, 타크로리무스, 타목시펜, TCA, 벤라팍신, 보리코나졸, 자피르루카스트	바르비투르산염, 카르바마제핀, 덱사메타손, 에파비렌즈, 엔잘루타미드, 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트

NSAIDs-비스테로이드성 항염증제; SSRI-선택적 세로토닌 재흡수 억제제; TCAs- 삼환계 항우울제

 

약물의 2단계 대사,

특히 글루쿠로니드화 역시 약물 상호작용의 한 요인입니다.

의약품의 글루쿠론산화에 관여하는 효소 uridine diphosphate glucuronosyltransferases(UGTs)는 억제되거나 유도될 수 있으며 임상적으로 중요한 DDI에서 역할을 하는 것으로 인식됩니다.

예를 들어, UGT2B7을 억제하는 발프로산은 지도부딘과 라모트리진에 대한 노출을 증가시킵니다. 

 

배설: 대부분의 약물은 소변이나 담즙으로 배설됩니다.

약물의 신장 배설은 특히 사구체 여과율이 감소된 환자(예: 노인 환자)에서 다른 약물의 병용 투여에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

약산 또는 약염기인 약물은 요도 pH에 영향을 미치는 다른 약물의 영향을 받을 수 있지만 임상 실습에서는 소수의 약물만 영향을 받을 수 있습니다(예: 제산제가 포함된 살리실산염, 요중 알칼리화제가 포함된 메토트렉세이트[예: 중탄산나트륨]) ).

약물 수송체에 의한 세뇨관으로의 활성 분비는 일부 약물의 중요한 제거 경로입니다.

 이러한 수송체의 억제는 신장 제거를 억제하여 혈청 약물 농도를 증가시킬 수 있습니다.

약물-유전자 상호작용: CYP 동종효소와 약물 수송체는 유전적 통제를 받습니다. 인구의 최소 1%는 유전적 다형성을 가지고 있으며, 이는 약물 대사에서 중요한 개인 대 개인의 다양성을 초래할 수 있습니다. 1,3,14   대사가 불량한 대사제는 광범위한 대사제(기능적 유전자). 9

CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6에 대해 중요한 유전적 다형성이 존재합니다. 1,9,14,25,26   각 다형성의 분포는 민족에 따라 다릅니다. 14   예를 들어, 백인 인구의 약 10%와 아시아인 및 흑인 인구의 약 1%가 CYP2D6의 대사 불량자입니다. 1,14  CYP2D6 다형성에 의해 가장 영향을 받는 약물은 CYP2D6이 실질적인 대사 경로를 나타내는 약물입니다. 25,26  약물유전학적 변이는 UGT 및 P-gp와 같은 다른 약물 대사 효소에서도 발생할 수 있습니다. 1,9

다른 유형의 약물 상호 작용

약물-유전자 상호작용: 

CYP 동종효소와 약물 수송체는 유전적 통제를 받습니다. 

인구의 최소 1%는 유전적 다형성을 가지고 있으며, 이는 약물 대사에서 중요한 개인 대 개인의 다양성을 초래할 수 있습니다.

대사가 불량한 대사제는 광범위한 대사제(기능적 유전자가 있는 대사제)에 비해 특정 동형에 의한 비활성 대사물의 제거에 크게 의존하는 약물의 효과에 대해 더 큰 반응(및 부작용 위험 증가)을 가질 수 있습니다

CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6에 대해 중요한 유전적 다형성이 존재합니다.

각 다형성의 분포는 민족에 따라 다릅니다.

예를 들어, 백인 인구의 약 10%와 아시아인 및 흑인 인구의 약 1%가 CYP2D6의 대사 불량자입니다.

CYP2D6 다형성에 의해 가장 영향을 받는 약물은 CYP2D6이 실질적인 대사 경로를 나타내는 약물입니다.

약물유전학적 변이는 UGT 및 P-gp와 같은 다른 약물 대사 효소에서도 발생할 수 있습니다.

 

약초 상호 작용 도 발생할 수 있습니다. 

환자에게 한약 및 보조제의 사용에 대해 질문해야 하지만, 한약 제제의 상호 작용 성분이 알려져 있지 않을 수 있으며 농도는 제품 및 동일한 제품의 배치 간에 크게 다를 수 있습니다.

St John's wort는 다양한 약물과 상호 작용하는 것으로 널리 알려진 약초입니다.

St John's wort는 CYP3A4 및 P-gp를 유도할 수 있으며 세로토닌 특성도 있기 때문에 SSRI와 PD 상호작용(즉, 세로토닌 증후군)의 가능성이 있다는 증거가 있습니다.

 

약물-음식 상호작용: 

음식은 또한 약물 흡수에 임상적으로 중요한 변화를 일으킬 수 있습니다.

예를 들어 우유의 칼슘 이온은 비스포스포네이트, 칼슘 함유 식품 또는 중화 제산제(알루미늄 또는 마그네슘 함유)의 흡수를 감소시킬 수 있으며 테트라사이클린, 퀴놀론 및 레보티록신의 흡수를 감소시킬 수 있습니다. 

또한 주로 소장에서 발생하는 레보티록신 흡수는 음식과 함께 감소합니다.

Tyramine(예: 치즈, 초콜릿, 적포도주)은 monoamine oxidase inhibitors를 복용하는 환자에게 독성 농도에 도달할 수 있습니다.

자몽 주스는 장내 CYP3A4를 억제하여 CYP3A4 기질(예: 심바스타틴)의 노출을 증가시킬 수 있습니다.

자몽 주스의 효과는 다양할 수 있으며 주스의 출처, 브랜드 및 준비 절차를 포함한 요인에 따라 다릅니다.

약물 상호 작용으로 인한 위험을 최소화하는 방법

상호작용의 임상적 중요성은 환자(예: 연령 및 동반질환) 및 약물의 치료 지수, 상호작용 약물의 효능 및 농도, 약물의 제거 시스템(예: 약동학 경로의 수, 기질의 민감도 및 억제제 또는 유도제의 효능)을 포함한 약물 인자에 따라 다릅니다.

 

표 5: 약물 상호작용을 최소화하는 방법 

고령자, 다약제 및 동반질환이 있는 환자는 약물 상호작용의 위험이 증가한다는 점을 기억하십시오. 추가 약을 처방하기 전에 일반 의약품, 건강 보조 식품 및 특수 식품(주스 포함)을 포함하여 환자의 모든 약을 알고 있는지 확인하십시오. 치료 지수가 좁고 모니터링이 필요한 약물(예: 항응고제, 항간질제, 디곡신, 항종양 세포독성제, 면역억제제)에 주의하십시오. 이러한 약물을 시작하거나 다른 약물을 함께 처방할 때 주의하십시오. 자주 처방하는 약물의 대사와 다른 약물을 방해할 수 있는 가능성에 대해 잘 알고 있어야 합니다. 주요 효소 유도제(예: 페니토인, 바르비투레이트, 카르바마제핀, 리팜피신) 또는 효소 억제제(예: 아졸 항진균제, HIV-프로테아제 억제제, 에리스로마이신, SSRI)인 일부 약물에 주의하십시오(표 3 참조). 다른 약물과의 잠재적 약력학적 상호작용(예: 부가적인 CNS 억제)을 피하기 위해 약물의 약리학을 고려하고 동일한 수용체에 작용하는 2가지 이상의 약물을 동시에 사용하는 경우 잠재적인 위험이 이점보다 더 큰 것으로 나타나면 약물의 조합 사용을 피하십시오. 대체 조합이 불가능한 경우 독성 징후 또는 효능 부족에 대해 환자를 면밀히 모니터링합니다.

유용한 자원

제품 특성 요약(SmPC) 외에도 영국 국립 처방집(BNF)은 약물 상호 작용에 대한 정보를 제공합니다.

 

잘 알려진 또 다른 영국 참고 자료는 Stockley's Drug Interactions(가입 필요, MedicinesComplete에서 사용 가능)입니다.

 

표 6: 약물 상호 작용에 대한 정보를 위해 무료로 사용할 수 있는 리소스

제목	내용 및 메모	웹사이트
HPRA	개별 의약품의 SmPC*에는 약력학 및 약동학적 약물 상호작용에 대한 정보가 포함되어 있습니다.	www.hpra.ie
믿을 수 있는 약	이것은 QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유도하는 미국 의약품 데이터베이스입니다. 약물은 위험도에 따라 분류됩니다. 이 리소스는 CYP3A4 약물 상호 작용 문제에 대한 설명도 제공합니다.	www.crediblemeds.org
Drugs.com 상호 작용 검사기	승인된 다른 출처를 확인한 후에만 사용해야 합니다. 영국 소스에서 쉽게 구할 수 없는 정보에 유용	http://www.drugs.com/drug_interactions.html
Medscape 약물 상호 작용 검사기	널리 사용되는 Medscape Drug Interaction Checker는 주의가 필요합니다. 승인된 다른 출처가 검사기를 통과한 후에만 사용됩니다. 주로 미국에서 사용되는 약품을 기준으로 작성되었으며 약품 상호작용 정보에 일부 불일치가 있을 수 있습니다.	www.medscape.com/druginfo/druginterchecker
HIV 약물 상호 작용 검사기	이 웹사이트는 리버풀 대학교에서 관리합니다. HIV 의약품과의 상호 작용에 대한 유용한 정보를 제공합니다.	http://www.hiv-druginteractions.org
C형 간염 약물 상호작용	이 웹사이트는 리버풀 대학교에서 관리합니다. C형 간염 치료제와의 약물 상호작용에 대한 유용한 정보를 제공합니다.	https://www.hep-druginteractions.org/
암 약물 상호 작용	Radboud University Medical Center, 네덜란드 및 University of 리버풀에서 발행; 임상적으로 유용하고, 신뢰할 수 있고, 포괄적이고, 최신의 증거 기반 약물-약물 상호 작용 리소스를 제공합니다.	http://cancer-druginteractions.org/checker

HPRA- 건강 제품 규제 기관; SmPC-제품 특성 요약; * www.medicines.ie 에서도 확인 가능