허브-약물 상호작용의 증거 및 메커니즘 개요

2012

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2012.00069/full

An overview of the evidence and mechanisms of herb–drug interactions

허브-약물 상호작용의 증거 및 메커니즘 개요

An Overview of the Evidence and Mechanisms of Herb–Drug Interactions

 

약초 제품은 약리학적으로 활성인 식물화학물질의 복잡한 혼합물로 만들어지며, 대부분은 시키메이트, 아세테이트-말로네이트 및 아세테이트-메발로네이트 =shikimate, acetate–malonate, and acetate–mevalonate 경로를 통해 생성된 2차 대사산물입니다. 

이러한 구성성분에는

phenolics (such as tannins, lignins, quinolones, and salicylates), p

henolic glycosides (such as flavonoids, cyanogens, and glucosinolates),

terpenoids (such as sesquiterpenes, steroids, carotenoids, saponins, and iridoids),

alkaloids,

peptides,

polysaccharides (such as gums and mucilages), r

esins, and essential oils 등이 있습니다. 

이러한 복잡성은 임상 약물 상호 작용의 위험을 증가시킵니다.

 

허브-약물 상호작용의 메커니즘

생리학적 시스템의 생체 변형 경로에서 기질 특이성이 겹치는 것은 약물-약물, 식품-약물 및 HDI의 주요 원인으로 간주됩니다.

 수용체 부위와 상호작용하고 생리학적 환경을 변경하는 다양한 화학적 모이어티의 능력은 약력학적 약물 상호작용을 설명할 수 있는 반면, 약동학적 상호작용은 변경된 흡수, 분포 패턴의 간섭, 대사 및 배설 경로의 변화 및 경쟁에서 발생합니다.

약물-약물 상호작용과 같은 약동학적 HDI의 주요 기본 메커니즘은 장 및 간 대사 효소, 특히 CYP 효소 계열의 유도 또는 억제입니다. 

또한, 약물 수송체 및 유출 단백질, 특히 장의 p-당단백질에 대한 유사한 효과가 대부분의 다른 경우에 원인이 됩니다(.

CYP 및 유출 단백질의 전신 활성은 종종 경구 생체이용률에 영향을 미치므로 함께 투여되는 허브 제품의 조절 활성은 영향을 받는 약물의 혈중 농도를 현저하게 감소 또는 증가시키는 것으로 나타났습니다.

 

생체 내 약물 상호 작용의 가능성은 간 효소 에 대한 시험관 내 연구 에서 종종 추론됩니다 . 시험관 내 결과와 생체 내 행동 의 상관 관계는 임상적으로 유의미한 정도가 거의 추론할 수 없지만 생체 내 예측 가능성 측면에서 특정 사례에서 신뢰할 수 있는 결과를 산출했습니다 .

따라서 후속 섹션에서 볼 수 있듯이 잘 확립된 HDI의 대부분은 초기 에 시험관 내 연구를 통해 입증되었습니다.

 

허브 제품과 간 효소의 상호 작용은 약력학적 효과를 유발할 수도 있습니다.

식물 화학 물질에 의해 유발될 수 있는 특정 간 손상에는 아미노전이효소의 증가, 급성 및 만성 간염이 포함됩니다,간부전, 정맥 폐쇄 장애, 간경변, 섬유증, 담즙정체, 구역 또는 미만성 간 괴사 , 지방증이 포함됩니다.

간 손상의 메커니즘에는 CYP의 생물학적 활성화, 산화 스트레스, 미토콘드리아 손상 및 세포자멸사가 포함될 수 있습니다.

대사효소 유도 및 억제

CYP 슈퍼패밀리는 일반적으로 생체이물과 내인성 화합물의 산화, 과산화 및 환원적 생체 변형에 관여합니다.일반적으로 염기서열 상동성을 기반으로 패밀리와 서브패밀리로 나뉜다.

다양한 패밀리들 사이에 기질 특이성이 높습니다. 

패밀리 1, 2 및 3에 속하는 CYP는 주로 생체이물 대사에 관여하는 반면 다른 것들은 호르몬, 담즙산 및 지방산과 같은 내인성 화합물의 형성 및 제거에 중요한 역할을 합니다.

인간에서 약물 대사를 담당하는 가장 중요한 CYP 서브패밀리는 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 및 3A5입니다.

CYP1A1 및 1A2는 인간 CYP1A 서브패밀리의 두 가지 주요 구성원입니다.

CYP 1A1은 주로 신장, 장, 폐와 같은 간외 조직에서 발현되는 반면 CYP1A2는 전체 간 CYP의 약 15%를 구성합니다.

 CYP2B6은 약물 대사에 관여하는 반면 CYP2B 서브패밀리의 대부분의 다른 구성원은 덜 중요한 대사 역할을 합니다.

서브패밀리 2C는 인간 간에 존재하는 총 CYP의 20% 이상을 나타내는 3A 다음으로 두 번째로 풍부한 CYP입니다. 

2C8, 2C9 및 2C19의 세 가지 활성 구성원으로 구성되며 모두 레티놀과 레티노산을 포함한 일부 내인성 화합물의 대사에도 관여합니다.

파라세타몰, 클로르족사존 및 엔플루란을 포함하여 임상적으로 관련된 약물은 2E 서브패밀리 중 가장 활성인 CYP2E1에 의해 대사됩니다(.

 CYP3A 서브패밀리는 인체의 총 CYP의 40% 이상을 구성하며(수준은 개인마다 40배 다를 수 있음) CYP3A4는 간과 장에서 고도로 발현되는 모든 동형 중 가장 풍부하며 오늘날 사용되는 약물의 절반의 대사에 참여합니다.

 

이들 효소에 대한 기질 및 억제제의 특이성 및 선택성은 약동학 및 독성학 연구에서 특히 유용합니다.

유도는 증가된 mRNA 전사의 결과로 장 및 간 효소 활성이 증가하여 정상적인 생리학적 값보다 높은 단백질 수준을 초래합니다. 

이런 일이 발생하면, 경구 생체이용률과 전신적 소인 모두에 영향을 미치는 약물 대사 속도의 상응하는 증가가 있습니다. 

특정 허브 제품은 CYP를 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다.

효소 유도 외에도 허브 제품은 효소 활성을 억제할 수도 있습니다. 

CYP 및 기타 대사 효소의 억제는 일반적으로 즉각적 및 억제제 농도 의존적 ​​효과와 경쟁적입니다.

대부분의 억제제는 CYP의 기질이기도 합니다.

예상되는 전신성 장 및 간 대사의 억제 결과, 비정상적으로 높은 혈장 수준의 생체 이물이 관찰됩니다. 

독성 발현은 이 관찰의 궁극적인 효과일 수 있습니다. 

효소 억제의 동등하게 임상적으로 중요한 결과는 억제된 간 청소율로 인한 약물 축적입니다. 

이러한 효과는 치료 범위가 좁거나 용량-반응 프로파일이 가파른 약물에서 특히 문제가 될 것입니다.

 

St John's wort는 가장 널리 사용되는 허브 항우울제 중 하나입니다.

이는 CYP3A4의 강력한 유도제이며 투여량, 기간 및 투여 경로에 따라 다른 CYP 동종효소 및 P-gp를 유도하거나 억제할 수 있습니다.

사례 보고서의 연구에 따르면 CYP3A4에 대한 유도 효과로 인해 사이클로스포린, 심바스타틴, 인디나비르, 와파린, 아미트립틸린, 타크롤리무스, 옥시코돈 및 네비라핀을 포함한 CYP3A4 기질의 혈장 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다.

또한 SJW로 인한 사이클로스포린의 혈청 농도 변화로 인해 환자의 장기 거부 반응이 발생한 것으로 보고되었습니다.

SJW와 경구 피임약 간의 상호 작용으로 인한 돌발성 출혈 및 계획되지 않은 임신에 대한 보고도 문서화되었습니다.

세르트랄린 및 파록세틴과 같은 SSRI와 함께 사용하면 중추 세로토닌성 증후군의 증상이 나타나는 것으로 보고되었습니다.

또한 톨부타미드의 약동학적 프로파일에 명백한 변화 없이 톨부타미드를 복용하는 환자의 저혈당 발생률을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.

또한 암 환자에서 이리노테칸의 활성 대사산물인 SN-38의 생성을 억제합니다.

Amitriptyline은 CYP3A4와 장내 P-gp의 기질입니다. 

따라서 CYP3A4 의존성 대사 활성의 유도로 인해 치료 실패의 위험이 높아서 경구 생체이용률이 낮습니다.

2주 동안 SJW 추출물과 아미트립틸린을 병용 투여한 12명의 우울증 환자에서 아미트립틸린의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적의 21% 감소가 관찰되었습니다.

SJW에 의해 약동학적 프로파일이 변경된 것으로 보고된 다른 CYP 및 P-gp 기질에는 펜프로쿠몬 및 와파린과 같은 항응고제; 펙소페나딘과 같은 항히스타민제; 프로테아제 억제제 및 역전사효소 억제제를 포함하는 항레트로바이러스 약물; 톨부타미드와 같은 혈당강하제; 사이클로스포린, 타크로리무스 및 미코페놀산과 같은 면역억제제; 카르바마제핀과 같은 항경련제; 이리노테칸과 같은 항암제; 테오필린과 같은 기관지 확장제; 덱스트로메토르판과 같은 진해제; 스타틴, 디곡신 및 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제와 같은 심혈관 약물; 경구 피임약; 메타돈 및 로페라미드와 같은 아편제; 및 알프라졸람 및 미다졸람을 포함한 벤조디아제핀.

인간에서 5% 하이퍼포린을 함유한 SJW의 표준화된 추출물 300mg을 단일 용량 투여한 후, [ I ]/ K i > 0.22 를 산출하는 0.17-0.5μM 하이퍼포린의 최대 혈장 농도 에서 생체 내 외삽법이 생체 내에서 발생할 가능성이 높음을 시사합니다.

약동학적 약물 상호작용에서 SJW가 다양한 CYP 효소를 조절한다는 것을 동물 연구를 통해 확인했습니다.

SJW가 미다졸람의 증가된 요 청소율 관찰을 통해 건강한 대상에서 CYP3A4를 유도할 수 있음을 입증했습니다. 

따라서 동물 및 인간 연구는 SJW가 다양한 CYP 동종효소에 대한 억제 및 유도 성분을 모두 함유하고 있음을 추가로 확인합니다. 

이러한 효과는 투여량과 투여 기간에 따라 달라질 수 있으며 종 및 조직에 따라 다를 수도 있습니다. 

SJW의 개별 식물화학적 성분은 CYP 동종효소의 대사 활성에 다양한 효과를 나타내지만, 전체 추출물 및 주요 구성 성분, 특히 하이퍼포린은 시험관 내 연구 및 생체 내 연구를 통해 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 대사 활성을 억제하는 것으로 보고되었습니다.

 

은행나무 는 건강한 인간 대상에서 CYP 2C19 의존성 오메프라졸 대사를 유도하는 것으로 보고되었습니다.

 

마늘-사퀴나비르 상호작용 연구에서 마늘의 존재로 인한 사퀴나비르 경구 생체이용률의 51% 감소와 마늘 유도 CYP3A4 유도에 기인한다고 보고했습니다. 

와파린 약동학에 미치는 영향은 동물 모델에서도 보고되었습니다.

 

자몽 주스가 의약 목적으로 소비되지는 않지만, CYP에 대한 플라보노이드 함량의 억제 활성이 발견되면서 플라보노이드를 함유한 약초 요법에서 HDI 가능성이 밝혀진 약초에 대한 추가 연구가 이어졌습니다

 

관련된 CYP 억제제는 로테논입니다. 헴철(heme iron)의 전자 전달을 방해함으로써 jicama 덩굴 식물과 같은 여러 식물에서 발견되는 자연 발생 식물화학물질인 rotenone은 CYP 활성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다.

 

천연 고분자인 레스베라트롤과 아미노산인 트립토판은 강력한 CYP 억제제로 보고되었습니다

 

CYP와 상호 작용할 수 있는 일부 약초 및 식물 화학 성분이 표 3 에 나와 있습니다. 

HDI에서 CYP의 보다 자세한 관련은 최근에 발표된 일부 리뷰에 자세히 설명되어 있습니다

( Delgoda and Westlake, 2004 ; Pal and Mitra, 2006 ; Cordia and Steenkamp, ​​2011 ; Liu et al., 2011 ).

표 3

표 3 . CYP 및 유출 단백질과 상호 작용하는 것으로 알려진 일부 허브 제품 .

우리딘 디포스포글루쿠로노실 트랜스퍼라제(UGT), N- 아세틸 트랜스퍼라제(NAT), 글루타티온 S- 트랜스퍼라제(GST) 및 설포트랜스퍼라제(ST)를 포함한 2상 대사 효소는 제거를 돕는 1상 대사산물에 극성 및 이온화 가능한 그룹의 부착을 촉매합니다. 

사이토크롬 P450 매개 HDI가 다양한 연구에서 광범위하게 조사되었지만, 제2상 효소에 대한 허브 추출물의 효과는 적절하게 연구되지 않았습니다. 

그러나 임상적으로 유의한 HDI를 유도하는 II상 효소의 가능성을 시사하는 충분한 증거가 문헌에 있습니다.

 

저혈당 허브인 , Cymbopogon proximus, Zygophyllum coccineum 및 Lupinus albus 의 추출물 은 GST와 GSH의 활성을 감소시켰습니다. 

 

항염증 및 항종양 특성을 지닌 허브 항산화제인 Curcuma longa 의 Curcumin 은 ddY 생쥐 간에서 GST와 퀴논 환원효소의 활성을 증가시켰습니다.

 

허브 수면 보조제인 발레리안(Valerian)도 UGT의 억제를 통해 HDI를 유도할 수 있는 가능성을 보여주었습니다. 

 

쥐오줌풀 추출물에 의한 UGT 활성 억제의 최대 87%가 에스트라디올과 모르핀을 프로브 기질로 사용한 시험관 내 연구에서 보고되었습니다(.

 

앞서 설명한 바와 같이 은행나무 가 CYP 효소에 미치는 잘 알려진 효과 외에도 , 그 추출물은 인간의 간과 장내 마이크로솜에서 조사된 마이코페놀산 글루쿠론산화의 강력한 억제를 입증했습니다.

 

Mohamed and Frye(2011b) 는 녹차 유래 에피갈로카테킨 갈레이트에 의한 UGT1A4 억제를 보고했습니다. 

 

밀크씨슬에 의한 UGT 1A6 및 UGT1A9; 쏘팔메토의 UGT 1A6; 및 크랜베리의 UGT 1A9. 최근 간행물은 UGT에 의해 매개되는 잠재적인 HDI의 증거를 제시합니다.

 

쿠마린, 리메틴, 아우랍텐, 안젤리신, 베르가모틴, 임페라토린 및 이소핌피넬린을 포함한 특정 식물화학물질도 간 GST 활성을 유도할 수 있는 것으로 보고되었습니다.

 

이러한 발견의 임상적 중요성은 아직 결정되지 않았지만 2상 대사 효소가 HDI에서 중요한 역할을 할 수 있다는 점은 주목할 만합니다.

수송 및 유출 단백질의 억제 및 유도

ATP 결합 카세트(ABC) 약물 수송체 계열은 약물의 흡수, 분포 및 제거에 중요한 역할을 합니다. 

이 패밀리에서 가장 많이 연구된 구성원인 P-gp는 인간 MDRI 유전자에 의해 암호화된 170kDa 혈장 당단백질입니다. 

그것은 많은 신체 조직에서 구성적으로 발현되며 간의 담즙 소관의 정점 상피 표면, 신장의 근위 세뇨관, 췌관 세포, 소장의 원주 점막 세포, 결장 및 결장 및 부신. 그것은 장, 신장, 뇌에서 약물의 흡수와 제거에 적극적으로 관여합니다. 

특히 이러한 단백질은 약물과 그 대사물의 간담도, 직접 장 및 소변 배설 과정에 관여합니다.

따라서, P-gp의 조절, 또는 동시 투여된 허브에 의한 결합 부위에 대한 기질로서의 경쟁적 친화도는 약물의 약동학적 프로파일의 변경 가능성을 제시합니다.

약동학적 상호작용은 한약이 경쟁적 또는 비경쟁적 메커니즘을 통해 약물 수송체의 정상적인 활성 수준을 억제하거나 감소시킬 때 발생합니다. 

상호작용은 또한 관련 단백질의 mRNA의 증가를 통한 수송 단백질의 유도를 통해 발생할 수 있다. 

연구에서 플라보노이드, 퓨라노쿠마린, 레세르핀, 퀴니딘, 요힘빈, 빈크리스틴, 빈블라스틴 등의 식물화학물질을 포함한 임상적으로 중요한 P-gp 억제제가 다수 확인되었습니다

valinomycin, nonactin, nigericin, monensin, calcimycin 및 lasalocid와 같은 이동성 이온 전달 물질은 P-gp에 의한 안트라사이클린의 유출을 억제하는 반면 gramicidin과 같은 채널 형성 이온 전달 물질은 그렇지 않다고 보고했습니다.

CYP와 상호작용하는 여러 허브 제품도 수송 단백질에 유사한 영향을 미칩니다(표 3 ). 

수송 단백질은 항암제의 약동학에 적극적으로 관여하며, 화학요법제에 대한 암세포의 다중 내성의 잘 알려진 메커니즘 중 하나를 설명합니다.

일부 허브가 수송 단백질에 미치는 영향은 표 4 에 나와 있습니다.. 

약초와 화학요법제 간의 임상적으로 관련된 상호 작용은 Yap et al.의 최근 리뷰에 자세히 설명되어 있습니다. (2010) .

표 4

표 4 . 수송 단백질에 대한 허브 제품의 영향 .

위장 기능의 변화

장내 대사 효소와 유출 단백질에 미치는 영향 외에도, 한약은 여러 메커니즘을 통해 동시에 투여되는 약물의 흡수를 변경할 수 있습니다. 

위장 pH 및 기타 생화학적 요인의 변화는 케토코나졸 및 이트라코나졸과 같은 pH 의존성 약물의 용해 특성 및 흡수를 변경할 수 있습니다. 

복합화 및 킬레이트화, 불용성 복합체 형성 및 흡수 부위에서의 경쟁, 특히 부위 특이적 제형과의 경쟁은 약물의 흡수에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 

Anthranoid-containing plants - 계수나무 ( 계수나무 senna ), 계수나무 ( Rhamnus purshiana ), 대황 ( Rheum officinale), 구아검과 차전자피를 포함한 가용성 섬유는 GI 통과 시간을 줄여 약물 흡수를 감소시킬 수 있습니다. 

그들은 GIT 운동성을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 

처방된 약물과 함께 사용하는 경우 위장관 통과 시간 감소로 인해 약물의 흡수에 상당한 변화가 있는 것으로 보고되었습니다

안트라노이드가 Na + /K + ATPase를 억제하고 산화질소 합성효소의 활성을 증가시켜 장 상피에 해로울 수 있음을 입증했습니다 . 

이것은 장내 수분과 염분 흡수의 변화와 그에 따른 체액 축적으로 인해 장 통과를 상당히 증가시켰습니다. 

 

마늘 유래 화합물은 쥐의 위장관에서 quinone reductase와 glutathione transferase의 조직 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

신진대사에서의 역할을 고려할 때 두 효소는 특히 화학 발암 물질로부터 화학 보호 작용을 하는 것으로 간주됩니다. 

 

CYP 및 P-gp 매개 메커니즘 외에도 잘 알려진 인삼 유도 약동학 HDI는 위장 효과, 특히 위 분비 억제 효과 때문일 수 있습니다.

 

난용성 약물인 furosemide의 흡수를 증가시키는 rhein과 danthron의 잠재력은 시험관 내 연구를 통해 입증되었습니다.

한약재인 쥐를 대상으로 한 연구에서,Polygonum paleaceum 은 위장관의 운동성을 억제하고 배변 반사를 억제하며 위 배출을 지연시키는 잠재력을 보여주었습니다.

유사한 연구 에서 위장 운동에 대한 두 가지 중국 전통 약초 처방인 Fructus aurantii immaturus 와 Radix paeoniae alba 의 억제 효과가 입증되었습니다.

 

페녹시메틸페니실린, 메트포르민, 글리벤클라미드 및 로바스타틴과 같은 약물의 흡수는 담즙산의 격리를 통해 고섬유질 허브 제품에 의해 감소될 수 있습니다

신장 제거의 변화

여기에는 신장 기능과 상호 작용할 수 있는 허브 제품이 포함되어 약물의 신장 제거가 변경됩니다. 

이러한 상호작용은 세뇨관 분비 억제, 세뇨관 재흡수 또는 사구체 여과 방해로 인해 발생할 수 있습니다허브 이뇨의 메커니즘은 복잡하고 균일하지 않습니다. 특정 허브는 사구체 여과율을 증가시키지만 전해질 분비를 자극하지 않는 반면 일부 허브는 직접적인 세뇨관 자극제로 작용합니다.

신장 기능 및 약물 제거와 상호 작용할 수 있는 일부 허브는 표 5 에 나와 있습니다.

표 5

표 5 . 신장 기능의 변경을 통해 다른 약물과 상호 작용할 수 있는 일부 약초 요법 .

약력학적 시너지, 첨가, 길항작용

약초-약물 상호 작용은 공통 수용체 부위에 대한 친화성의 결과로 약초 제품과 기존 약물의 상승 작용 또는 부가 작용을 통해 발생할 수 있습니다.

이는 약력학적 독성 또는 길항 효과를 유발할 수 있습니다(표 6 ). 

대부분의 다른 허브와 마찬가지로 SJW에는 phenylpropanes, naphthodanthrones, acylphloroglucinols, flavonoids, flavanol glycosides, and biflavones=페닐프로판, 나프토단트론, 아실플로로글루시놀, 플라보노이드, 플라바놀 배당체 및 비플라본을 포함한 식물 화학 물질의 복잡한 혼합물이 포함되어 있습니다. 

하이퍼포린은 신경전달물질(도파민, 세로토닌, 노르아드레날린)의 재흡수를 억제하는 것으로 알려져 있으며 SJW의 항우울 활성을 담당하는 생리활성 물질로 여겨집니다.

표 6

표 6 . 허브 제품과 기존 약물 간의 약력학적 상호 작용의 몇 가지 예 .