천연화합물과 화학요법제의 시너지 효과

2022

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844022008076

Synergistic effects of natural compounds and conventional chemotherapeutic agents: recent insights for the development of cancer

Synergistic effects of natural compounds and conventional chemotherapeutic agents: recent insights for the development of cancer treatment strategies

실험적 증거에 따르면 특히 커큐민 , 레스베라트롤 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)와 같은 다양한 천연 화합물 과 항종양제의 조합이 암 치료 저항성을 감소시키고 화학 보호 작용을 수행할 가능성이 있음을 시사합니다( 표 1

 

Table 1. Combinatorial effect of natural compounds with chemotherapy.

Experimental evidence about combination of antitumoral agents with different natural compounds and their potential in cancer treatment.

표 1. 천연 화합물과 화학 요법의 조합 효과.

다양한 천연 화합물과 항종양제의 조합 및 암 치료에서의 잠재력에 대한 실험적 증거.

 

TypeNatural CompoundsAnticancer chemotherapeuticsin vitroExperimental models in vivoDoseMechanismRef

Polyphenol	Curcumin	5-fluorouracil	Organism: human Cell lines: HCT116 and HCT116R Tissue: colon Origin: tumoral	-	Co-treatment regimen: Curcumin 5 μM and 5-Fluorouracil 0.8nM, 0.1nM in HCT116 and HCT116R cells respectively	Down-regulation of NF-κB activation and NF-κB-regulated gene products	[6]
Polyphenol	Curcumin	5-fluorouracil	Organism: human Cell lines: SW480, HCT116 Tissue: colon Origin: tumoral	Organism: mice Strain: athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: HCT116-5-FU	Natural product: Curcumin 10 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil 10 µM Animal experiments: 5-Fluorouracil (20 mg/kg once every 2 days) and Curcumin (50 mg/kg daily) or (iv) 5-Fluorouracil and Curcumin.	Up-regulation of EMT-suppressive miRNAs.	[12]
Polyphenol	Curcumin	5-fluorouracil	Organism: human Cell lines: MKN45, AGS, GES-1Tissue: gastric Origin: tumoral and non-tumoral	Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: MKN45	Natural product: Curcumin Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: 5-Fluorouracil and Curcumin (2:1, mol/mol)	Down-regulation of COX-2 and NF-κB pathway.	[13]
Polyphenol	Curcumin	5-fluorouracil and oxaliplatin (FOLFOX)	Organism: human Cell lines: CRLM, CSC Tissue: colon Origin: tumoral	-	Natural product: Curcumin Chemotherapeutic agent: FOLFOX Co-treatment regimen: Curcumin 5μM, Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μM and Curcumin 5 μM + Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μM	Downregulated expression of pluripotent stem cell markers Oct3-4, AFP and HNF/FoxA2 at 24 hours, and Nanog, Otx2 and VEGFR2 at 72 hours.	[16]
Polyphenol	Curcumin	Cisplatin	Organism: human Cell lines: 253J-Bv, T24Tissue: bladder Origin: tumoral	Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: 253J-Bv	Natural product: Curcumin Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Curcumin 10 μM and Cisplatin 10 μM	Activation of ERK1/2 mediated by ROS	[53]
Polyphenol	Curcumin	Imatinib	-	A case report patient with metastatic chemoresistant Adenoid cystic carcinoma	Imatinib 400 mg/day and intravenous curcumin 225 mg/m2 twice a week	Inhibition of NF-κB and mTOR pathways	[92]
Polyphenol	Curcumin	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: MCF‑7/DOX,MDA‑MB‑231/DOX Tissue: breast Origin: tumoral	-	Natural product: Curcumin Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen:10 µM Curcumin with 30 µM Doxorubicin	Inhibition of ATPase activity of ABCB4 without altering its protein expression	[108]
Polyphenol	Resveratrol	5-fluorouracil	Organism: human Cell lines: HCT116 and HCT116R Tissue: colon Origin: tumoral	-	Natural product: Resveratrol 5 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: Resveratrol 5µM with 5-Fluorouracil 1nM and TNF-β (10 ng/mL) or TNF-α (10 ng/mL)	Modulation of TNF-β signaling pathway, induction of apoptosis, suppression of NF-κB activation	[7]
Polyphenol	Resveratrol	5-fluorouracil	Organism: human Cell lines: B16 Tissue: skin Origin: tumoral	Organism: mouse Strain: Balb/c nu/nu mice Cell line used for the xenograft model: B16	Natural product: Resveratrol 5 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: 25 μM Resveratrol and 20 μM 5-Fluorouracil in combination	Inhibition of cell proliferation and reduction of tumor growth associated with changes in the expression levels of AMPK, VASP and VEGF	[26]
Polyphenol	Resveratrol	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A549 Tissue: basal alveolar epithelial Origin: tumoral	-	Natural product: Resveratrol 2.5 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 2.5 µM and Cisplatin 20 µM for 24 h	Induction of apoptosis via modulating autophagic cell death	[39]
Polyphenol	Resveratrol	Cisplatin	Organism: human Cell lines: C3A, SMCC7721 Tissue: liver Origin: tumoral	-	Natural product: Resveratrol 12.5 μg/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 12.5 μg/ml and Cisplatin 0.625 μg/ml for 24h	Apoptosis-dependent mechanism and glutamine metabolism inhibition	[54]
Polyphenol	Resveratrol and didox (DID)	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: HCT116 Tissue: colon Origin: tumoral	-	Natural product: Resveratrol Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: Combination of Doxorubicin with Resveratrol and DID in HT-29 were 0.47 ± 0.02 μM and 0.29 ± 0.04 μM, respectively	Increased BAX and TP53 gene expression	[70]
Polyphenol	(E)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (DPP-23)	Cisplatin	Organism: human Cell lines: HN3, HN4, and HN9 Tissue: oral keratinocytes or fibroblasts Origin: non-tumoral, tumoral	-	Natural product: DPP-23 Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: DPP-23 in doses of 2.5 to 10 μmol/L and Cisplatin 10 μmol/L	ROS-mediated apoptotic cell death	[40]
Polyphenol	Caffeic acid	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A2780, A2780cisR Tissue: ovarian Origin: tumoral	-	Natural product: Caffeic Acid 10 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: 5:50 µM Cisplatin/Caffeic acid	Apoptosis induction via caspase-3 activation	[41]
Polyphenol	Luteolin	Cisplatin	Organism: human Cell lines: CAOV3/DDP Tissue: ovarian Origin: tumoral	Organism: mice Strain: BALB/c nude mice Cell line used for the xenograft model: Cisplatin resistant cell line CAOV3/DDP	Natural product: Luteolin 10, 50, 100 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 2 μg/ml Co-treatment regimen: Luteolin 0, 10, 50, 100 μM and Cisplatin in combination for 48 h	Downregulation of Bcl-2 expression, reduction of tumor growth and apoptosis induction	[55]
Polyphenol	Epigallocatechin-3-gallate	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A549, A549R, H460 and H1299 Tissue: basal alveolar epithelial cells Origin: tumoral	Organism: mouse Strain: nude mouse Cell line used for the xenograft model: A549	Natural product: Epigallocatechin-3-gallate 20μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10μM In vivo study: control (normal saline, 0.1 ml/10g), Epigallocatechin-3-gallate 20mg/kg, Cisplatin 5mg/kg, and Epigallocatechin-3-gallate 20 mg/kg)with Cisplatin 5mg/kg	Upregulated CTR1 expression and increased intracellular uptake of Cisplatin	[65]
Polyphenol	(-)-Epigallocatechin-3-gallate	Cisplatin	Organism: human Cell lines: H1299 and H460 Tissue: lung Origin: tumoral	Organism: mice Strain: female athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: H460	Natural product: 15μM. In vivo stusy Pro-Epigallocatechin-3-gallate at 60 mg/kg. Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Cisplatin 4mg/kg pharmaceutical grade, three times weekly by IP injection	Inhibition of DNA repair mechanism by downregulation of ERCC1/XPF activity	[69]
Polyphenol	Epigallocatechin-3-gallate	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: U2OS and SaoS 2 Tissue: bone Origin: tumoral	-	Co-treatment regimen: For U2OS and SaoS2 cells Doxorubicin 1 and 2.5 μM, Doxorubicin with Epigallocatechin-3-gallate (0 μM + 20μg/ml, 1μM+ 20 μg/ml and 2.5μM+ 20 mg/ml)	Reduction of autophagy by downregulation of SOX2OT variant 7 gene expression	[77]
Polyphenol	Eupatorin and Salvigenin	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: HT-29, SW948 and HFFF-2 Tissue: colon Origin: tumoral	-	Co-treatment regimen: Salvigenin (25- 200 µM), Eupatorin (25- 200 µM) and Doxorubicin (1- 20 µM)	Apoptosis induction by increased Bax/Bcl-2 ratio, caspase-3 expression and PARP cleavage	[78]
Polyphenol	Urolithin A	Oxaliplatin	Organism: human Cell lines: HCT116 (WT, p53−/− and p21−/−)Tissue: colon Origin: tumoral	-	Natural product: Urolitin A 19 μM Chemotherapeutic agent: Oxaliplatin 1.6 μM	p53 stabilization and p53 target gene expression which results in cell cycle regulation and glycolysis inhibition	[99]
Alkaloid	Neferine and isoliensinine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: HCT-15 Tissue: colon Origin: tumoral	-	Natural product: Neferine 6 μM, Isoliensinine 8 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 15 μM  Co-treatment regimen: different concentrations of Neferine 6 μM + 15 μM of Cisplatin, 8 μM of Isoliensinine + 15 μM of Cisplatin	Increased intracellular uptake of Cisplatin and mitochondrial apoptosis induction by ROS-mediated mechanism	[37]
Alkaloid	Neferine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoral	-	Natural product: Neferine 0-20 μM, Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10-20 μM  Co-treatment regimen: Neferine 10 μM and Cisplatin 10-20 μM	mTOR inhibition and ROS-mediated autophagy induction	[38]
Alkoloid	Berberine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: OVCAR3 Tissue: ovarian Origin: tumoral	-	Natural product: Berberine 50, 100, 200, 500 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 5 mg/L  Co-treatment regimen:: Berberine 100 μM and 5 mg/L of Cisplatin	Inhibition of proliferation and enhanced apoptotic and necroptotic cell death	[47]
Alkaloid	Berberine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: MCF-7 Tissue: breast Origin: tumoral	-	Natural product: Berberine Chemotherapeutic agent: Cisplatin  Co-treatment regimen:Berberine 13 μM and Cisplatin 3.3 μM	Regulation of DNA repair machinery promoting DNA breaks and apoptotic cell death	[48]
Alkaloid	Emetine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A2780 and A2780 Cisplatin resistant Tissue: ovarian Origin: tumoral	-	Natural product: Emetine 0.01–0.21 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.18–46.16 μM Co-treatment regimen: Emetine 0.01–0.21 μM/Cisplatin 0.18–46.16 μM	Reduced cell viability	[49]
Alkaloid	Tetrandrine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: MDA-MB-231 Tissue: breast Origin: tumoral	-	Natural product: Tetrandrine 8–128 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10–166 μM Co-treatment regimen: Tetrandrine 8-52 μM and Cisplatin 4.5-17.8 μM	Apoptosis induction by ROS-mediated mechanism	[50]
Alkaloid	Dendrobine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoral	Organism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549	Natural product: Dendrobine 0-15 ug/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 1 μg/ml Co-treatment regimen: Dendrobine 1-10 ug/ml and 1 ug/ml of Cisplatin Animal experiment: Cisplatin 2.5 mg/kg/week and Dendrobine 50 mg/kg/d were	Induction of JNK/p38 stress signaling pathways and pro-apoptotic Bax and Bim protein activation	[51]
Alkaloid	Sophoridine	Cisplatin	Organism: human Cell lines: NCI-H460, NCI-H1299, and A549 Tissue: lung Origin: tumoral	Organism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: NCI-H460	Natural product: Sophoridine 20 μg/mL Chemotherapeutic agent: Cisplatin 6 μM Co-treatment regimen: Sophoridine 20 μg/mL combined with Cisplatin 6 μM Animal experiment: in Sophoridine 16.9 mg/kg and cisplatin 4.8 mg/kg	Enhancement of Cisplatin sensitivity through the activation of p53 and Hippo signaling pathways	[52]
Alkaloid	Piperlongumine	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: DU-145 Tissue: prostate Origin: tumoral	-	Natural product: Piperlongumine 0.1, 0.5, 1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.01, 0.05, 0.1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 0.1-1 μM and Doxorubicin 0.01-0.1 μM	Antiproliferative and pro-apoptotic effect with the up-regulation of cleaved PARP and caspase-3 proteins	[72]
Alkaloid	Coralyne	Paclitaxel	Organism: human Cell lines: MCF-7 and MDA-MB-231Tissue: breast Origin: tumoral	-	Natural product: Coralyne 6.25–100 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 5–40 nM Co-treatment regimen: Coralyne 5-20 μM and Paclitaxel 0.005-0.020 μM	Inhibition of ki-67 proliferation marker expression and up-regulation of the pro-apoptotic protein Bax	[86]
Alkaloid	Nuciferine	Paclitaxel	Organism: human Cell lines: HCT-8, HCT-8/T, A549(NSCLC) and A549/T Tissue: colorectal and lung Origin: tumoral	Organism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549/T	Natural product: Nuciferine 48, 24, and 4 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel Co-treatment regimen: Nuciferine 4-48 μM and Paclitaxel 0.01-100 μM Animal treatments: Paclitaxel 10 mg/kg and Nuciferine 7.5 mg/kg NF	Inhibition of PI3K/AKT/ERK pathways, which results in supressed Nrf2, HIF-1α, P-gp and BCRP expression	[87]
Alkaloid	Piperine	Paclitaxel	Organism: human Cell lines: SKOV-3Tissue: ovarian Origin: tumoral	-	Natural product: Piperine 10, 20, 30, 40 µM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 1, 5, 10, 15, 20 nM Co-treatment regimen: Piperine 10 µM and Paclitaxel 5 nM	ROS-medianted apoptosis induction	[88]
Alkaloid	Piperlongumine	Paclitaxel	Organism: human Cell lines: INT-407 and HCT-116 Tissue: intestinal Origin: tumoral	-	Natural product: Piperlongumine 1, 2.5 and 5 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 0.1, 0.5 and 1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 1-5 μM and Paclitaxel 0.1 to 1 μM	ROS-medianted cell death	[89]
Alkaloid	Piperlongumine	Docetaxel	Organism: human Cell lines: MDA-MB-231, HCC 70, HCC 1806, HS578T, MDA-MB-468, and caco-2 Tissue: breast and colon Origin: tumoral	Organism: rat Strain: Sprague–Dawley for in vivo pharmacokinetic analysis	Natural product: Piperlongumine 0.2-20 μM Chemotherapeutic agent: Docetaxel 0.01-2 μM Co-treatment regimen for pharmacokinetic analysis: Docetaxel 10mg/kg and Piperlongumine 50mg/kg and PPL 10 and 50 mg/kg, respectively	Reduction of Docetaxel efflux in vitro and enhancement of Docetaxel bioavailability in vivo, modulation of proliferation markers expression	[94]
Terpenoid	Oridonin	Cisplatin	Organism: humanCell lines: A549 and B2b Tissue: human bronchial epithelium cell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: C57BL/6 WT for nefrotoxicity analysis	Natural product: Ori 5, 10, and 20 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10, 20 μM Co-treatment regimen: Ori 10, 20 μM and CDDP 20 μM Co-treatment regimen for nefrotoxicity analysis: Cisplatin 20mg/kg intraperitoneal injection for 3 days to induce acute kidney injury and Oridonin 20 mg/kg injection simultaneously	Induction of apoptosisthrough AMPK/Akt/mTOR-dependent autophagosome activation	[36]
Terpenoid	Cucurbitacin B	Cisplatin	Organism: human Cell lines: A2780, A2780CP Tissue: ovarian cell Origin: tumoral	-	Natural product: Cucurbitacin B 0.5, 1, 2, 4, and 6 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 μM Co-treatment: Cucurbitacin B 2 μM for 24 h then further incubated for another 24 h with 20 μM cisplatin.	Decrease of cell viability through pERK1/2 and pSTAT3 levels modulation	[42]
Terpenoid	Cucurbitacin B	Cisplatin	Organism: mouse Cell lines: MB49 Tissue: bladder cell Origin: tumoral	Organism: mouse Strain: C57BL/6 Cell line used for the xenograft model: MB49	Natural product: Cucurbitacin B 0.01–50 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.5–50 μM Co-treatment regimen: Animal experiments: Cucurbitacin B 0.5mg/kg was injected intraperitoneally three times a week and Cisplatin 2 mg/kg was injected intraperitoneally twice a week	Reduction of tumor growth through caspase-dependent/independent apoptotic and autophagic pathways	[43]
Terpenoid	Borneol	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: U251, U87 Tissue: gliomacell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: male nude mice Cell line used for the xenograft model: U251	Natural product: Borneol 0.1–1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 20–160 μM Co-treatment regimen: Borneol 80 μM with or without 0.4 μM/0.8 μM Doxorubicin	Borneol enhances the intracellular uptake of Doxorubicin and activates ROS production	[71]
Terpenoid	Borneol	Temozolomide	Organism: human Cell lines: U251 Tissue: gliomacell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: Balb/c Cell line used for the xenograft model: U251	Natural product: Borneol 5–80 µg/mL Chemotherapeutic agent: Temozolomide 10–160 µM Co-treatment regimen: Temozolomide 20 and 40 µM and Borneol 40 and 80 µg/m)	ROS-medianted cell death	[96]
Terpenoid	Vielanin k	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: MCF-7, MCF-7/MDR and MCF-10A Tissue: breast and mammarycell Origin: tumoral and non-tumoral	-	Co-treatment regimen: Vielanin k 5, 10, or 15 or 10 μM with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubiccu for 4 h.	Ativation of endoplasmic reticulum estress and mitochondrial apoptosis via IRE1α-TRAF2-JNK signaling	[73]
Terpenoid	Vielanin P	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: MCF-7/MCF-7/MDR; The K562 and K562/ADR Tissue: breast and myelegenous leukemiacell Origin: tumoral	-	Natural product: Vielanin P Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: 5, 10, or 15 μM Vielanin P with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubicin for 4 h.	Induction of Doxorubicin accumulation through the reduction of MRP1 expression via PI3K/Nrf2 signaling	[74]
Terpenoid	β-caryophyllene oxide and trans-nerolidol	Doxorubicin	Organism: human Cell lines: MDA-MB-231 and MCF7 Tissue: breast cell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: NMRI Cell line used on the xenograft model: Ehrlich tumors (EST)	Natural product: β-caryophyllene oxide 5-500 μM and trans-nerolidol 5-500 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.1-3 μM Co-treatment regimen: Doxorubicin 3 μM + trans-nerolidol 225 μM and Doxorubicin 3 μM + β-caryophyllene oxide 225 μM	Antiproliferative effect potentiation and increased Doxorubicin intracellular accumulation	[79]
Terpenoid	Ginkgolide B	Gemcitabine	Organism: human Cell lines: BxPC-3, CAPAN1, PANC1 and MIA PaCa-2 Tissue: pancreatic cell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: CAPAN1	Natural product: Ginkgolide B 0–500 μM Chemotherapeutic agent: Gemcitabine 10 or 20 nM Co-treatment regimen: Gemcitabine 0–200 nM and Ginkgolide B 25, 100 or 400 μM for six days	Supression of NF-кB activity and potentiation of antiproliferative effects	[98]
Terpenoid	Pachymic acid and dehydrotumulosic acid	Doxorubicin and Cisplatin	Organism: human Cell lines: HepG-2; MCF and MCF/ADR DOX; A549 and A549/CDDP Tissue: liver, breast and lung cell Origin: tumoral	Organism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: MCF/ADR	Natural product: Pachymic acid and Dihydrotumulosic acid Chemotherapeutic agent: Doxorubicin and Cisplatin Co-treatment regimen: Doxorubicin 2.5 mg/kg and Pachymic acid	Inhibition of the P-gp function and enhanced acumulation of Doxorubicin and potentiation of Doxorubicin biological effects	[109]

염증 과정은 종양 미세 환경에서 필수적인 역할을 하며, 이는 암세포의 촉진과 이에 따른 종양 진행의 핵심입니다.

다양한 연구에서 전염증성 사이토카인은 주로 세포 사멸 조절 및 세포 변형 촉진에 관여하는 다양한 유전자의 발현을 유도할 수 있는 전사 인자인 NF-κB(Nuclear Factor NF-Kappa-B)의 활성화로 인해 작용한다고 보고하고 있습니다.

초기 및 말기 공격성 종양의 진행, 침습, 전이, 생존, 내화학성, 방사선 내성 및 염증. 이러한 이유로 면역 조절 활성을 가진 다양한 천연 화합물이 화학 요법의 보조제로 보고되었습니다.

 

2.1 . 5-플루오로우라실

가장 최근의 증거는 커큐민 이 다양한 유형의 암에서 화학감작 제 및 방사선 감작제로 작용함을 시사합니다.

또한, 화학요법 옥살리플라틴 을 5-FU 및 커큐민과 함께 포함시킨 연구에서 위암 세포의 증식을 유의하게 억제하고 세포 사멸 지수를 증가가 관찰되었다. 

 

Resveratrol (3,5,41-trihidroxiestilben)은 화학 감작 이 있음이 입증되었습니다.

화학 요법에 사용되는 약물과 함께 적용하면 세포 사멸을 유도 하고 염증을 촉진 하는 신호 전달 경로 를 억제할 때 암세포에 대한 효과가 나타납니다 . 

또한, 레스베라트롤은 HIF-1α( 저산소증 유발 인자 1 알파 ) 및 VEGF( 혈관 내피 성장 인자 ) 의 발현뿐만 아니라 다양한 암 모델에서 혈관신생 을 억제할 가능성이 있는 것으로 나타났습니다.

 

또한, 그들은 레스베라트롤과 5-FU의 조합이 종양의 증식능력과 크기를 감소시켰다는 것을 입증했는데, 이는 AMPK(AMP-활성 단백질 키나제), VASP(Vasodilator Stimated Phosphoprotein) 및 VEGF의 발현 수준의 변화로 설명될 수 있다.

2.2 . 시스플라틴

CDDP는 현재 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 표준 화학요법에 사용되는 무기 백금 제제입니다.

 CDDP의 주요 화학 요법 메커니즘은 산화 스트레스, DNA 손상 및 세포 사멸의 유도에 기반합니다. 

그러나 resveratrol, neferine and oridonin과 같은 천연 화합물이 PI3K/Akt/mTOR 및 MAPK 경로의 조절을 통해 세포 증식을 억제하고 세포자멸사를 유도할 수 있음이 입증되었습니다. )

 

흥미롭게도 오리도닌은 CDDP에 의해 유발된 신독성 에 대한 보호 효과도 있는 것으로 보고되었습니다

 

A549 세포 에서 레스베라트롤은 CDDP와 함께 PI3K/Akt/mTOR 경로의 음성 조절을 통해 자가포식을 유도할 뿐만 아니라 Bax 및 Bcl2의 발현 조절을 통한 세포자멸사를 유도합니다.

 

Nrf2 조절의 중요성은 Nrf2의 신호 전달 경로가 GST( 글루타티온 S-트랜스퍼 라제 ) 및 GSR ( 글루타티온 환원효소 )의 발현을 유도한다는 사실에 근거합니다.

Caffeic acid는 많은 식품에 풍부한 폴리페놀이며 GST와 GSR의 활성을 억제하는 것으로 나타났기 때문에 난소암 의 시험관 내 모델에 대한 CDDP와 조합된 caffeic acid 의 효과를 평가 했습니다. 

이 연구에서 복합 치료가 CDDP에 의해 유도된 세포 독성과 핵 DNA 에 결합된 백금의 양을 강화하는 것으로 밝혀져 카페인산이 감작 효과가 있음을 시사합니다.

 

Cucurbitacin B는 Cucurbitaceae의 식물에서 추출한 tetracyclic triterpenoid 로 항종양 효과로 인해 많이 연구되고 있습니다. 이 테르페노이드 는 CDDP와 함께 CDDP 민감성 방광암 세포와 CDDP 내성 방광암 세포 모두에서 세포 독성을 증가시킵니다 . 

 

베르베린 (BBR)은 다양한 생물학적 메커니즘을 기반으로간, 유방암, 난소, 교모세포종 및 기타 유형의 암에 대한 활성을 나타냅니다..

 

또한 난소암 및 유방암 세포주에서 CDDP와 에메틴 및 테트란드린과 같은 다른 알칼로이드 사이에 상승 작용이 발견 되어 ROS 생성과 카스파제-3, 7 및 8의 활성화를 증가시킵니다.

더욱이, CDDP에 대한 화학감작은 덴드로빈 과 같은 알칼로이드에 의해 강화되는 것으로 나타났습니다..

 

봉희 외. 는 253J-Bv 및 T24 세포주 와 동물 방광암 모델에서 CDDP와 커큐민을 결합한 효과를 평가했습니다. 

이 연구의 결과는 암세포의 이동 억제 증가, 인산화된 MEK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 수준의 증가 및 인산화된 ERK1/2의 단백질 수준 조절을 보여주었습니다.

또한 동물 모델에서 병용 치료로 종양 부피가 유의하게 감소했으며, 또한 동물의 체중에는 차이가 없어 치료에 대한 내성이 우수함을 나타냅니다.

 

또 다른 연구에서는 C3A, SMCC7721 및 LO2 인간 간암 세포 (정상 간 세포)에서 레스베라트롤과 CDDP의 병용 치료로 인한 감작성을 평가했습니다.

 C3A 및 SMCC7721 세포에서 이 조합 처리는 세포자멸사를 증가시켰고 주로 ROS 생성의 증가로 인해 개별적으로 사용된 화합물보다 더 큰 세포독성 효과를 나타냈다.

 

CDDP와 함께 사용되는 또 다른 폴리페놀은 루테올린 입니다. 

 

EGCG는 전통적인 암 치료제에 대한 감수성을 촉진하고 다양한 약물에 대한 내성을 역전시킬 수 있다고 보고되었습니다

그들은 EGCG와 CDDP의 조합이 화학요법제의 세포내 축적을 증가시키고 SKOV3 및 OVCAR3 암세포의 치료에 대한 감작 및 동물 모델에서 종양 성장의 감소를 촉진한다는 것을 발견했습니다.

 

위에서 언급했듯이 백금 기반 약물의 주요 메커니즘은 DNA 손상의 유도입니다. 

이러한 화학 요법에 대한 내성은 다른 메커니즘 중에서 암세포가 이 손상을 복구하는 능력을 증가시켜 약물의 효능을 상당히 감소시킴으로써 생성될 수 있다고 제안되었습니다.

이러한 이유로 복구 메커니즘의 활성을 억제하는 분자를 식별하는 것을 목표로 연구가 수행되었습니다.

연구자들은 EGCG 의 구조가 종양 세포를 CDDP에 민감하게 하여 세포 사멸을 증가시키고 증식을 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

2.3 . 독소루비신

DOX는 암종 , 육종 및 혈액 종양 과 같은 광범위한 종양에서 그 효능으로 인해 널리 사용되는 화학요법제입니다 . 

그러나 결장직장암 에서 제한된 효능을 보였다 . 

이 효과는 주로 ADP 의존성 펌프인 P-당단백질(P-gp) 의 과발현 에 기인하며, 이는 세포에서 DOX와 같은 생체이물 유출 을 촉진하여 화학요법 치료 실패를 유발합니다.

Pachymic 및 dehydrotumulosic acid (PT)는 Poria cocos 에서 추출한 트리테르페노이드입니다

PT의 공동 투여가 DOX에 대한 약물 내성 MCF 세포의 감수성을 향상시키고 DOX 내성 유방암 종양 세포를 피하 주사한 마우스에서 DOX의 항종양 효과를 개선한다는 것을 발견했는데, P-gp의 발현과 기능의 조절로 설명할 수 있는 효과입니다 .

 

Khalee et al. DOX와 함께 결장암 치료에 대한 두 가지 폴리페놀, 레스베라트롤과 didox(DID)의 감작 효과를 평가했습니다. 

연구자들은 DOX의 세포 내 체류가 레스베라트롤과 DID에 의해 매개되는 P-gp의 유출 활성 억제로 인해 증가한다는 것을 발견했습니다.

 

유사하게, terpene borneol 과 DOX 를 사용한 조합 치료는 DOX의 세포내 포획을 증가시켰고, 게다가 인간 신경교종 암 모델에서 ROS의 과잉 생산을 선호했습니다. 

그 결과 p53과 p21 이 활성화 되어 G2/M 단계에서 세포 주기 정지 를 유도하고 혈관 신생을 억제했습니다.

 

마찬가지로, 췌장암 의 시험관 내 모델을 사용한 연구 에서는 알칼로이드 piperlongumine과 DOX의 조합이카스파제 3 및 PARP의 양성 조절을 통해 세포 사멸을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

 

다른 연구에서 Wen et al. MCF-7/DOX 및 MDA-MB-231/DOX 내성 유방암 세포에서 DOX에 대한 화학 내성에 대한 커큐민의 효과를 평가했습니다. 

DOX는 이러한 유형의 암에서 가장 일반적으로 사용되는 화학요법제 중 하나이지만 이 치료의 장기적인 이점은 내성으로 인해 제한됩니다. 

이 연구는 ABCB4(세포내 약물 제거에 관여하는 유출 운반체)의 ATPase 활성 억제에 의해 매개되는 DOX 치료에 대한 내성 세포의 감작을 보여줌으로써 암 세포 내 치료제 축적을 개선하여 치료 내성 세포의 반응을 증가시켰다.

 

Vielanin K와 Vielanin P는 Xylopia vielana 잎에서 추출한 테르페노이드입니다. 

vielanin K와 DOX의 병용 치료는 IRE1α-TRAF2-JNK 경로의 활성화를 통해 DOX 내성 MCF-7 유방암 세포의 감수성을 증가시켰으며, 이는 차례로 고유 세포자멸 경로를 활성화합니다.

더욱이, 낮은 세포독성 농도에서 비엘라닌 P는 ATP의 발현과 기능에 영향을 미치는 PI3K/Nrf2 신호전달 경로의 억제를 통해 세포 내 DOX 축적을 증가시키고, 집락 형성을 감소시키며, DOX-유도 세포자멸사를 증가시키는 것으로 나타났습니다

 

DOX는 또한 골육종 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약물 중 하나 이지만, 고농도로 사용할 경우 나타나는 높은 심장독성으로 인해 크게 제한됩니다.

한편, 저용량으로 사용하면 약효가 저하될 뿐만 아니라 약제에 대한 내성이 생긴다

Wang et al. EGCG와 DOX의 병용 치료는 골육종 세포 모델에서 lncRNA SOXOT 변이체 7의 발현을 감소시켜 DOX의 성장 억제 가능성을 향상시키는 것으로 관찰되었습니다.

 

Sarvestani et al. 는 결장암 HT29 및 SW948 세포와 정상 섬유아세포주 HFFF-2에서 DOX 를 두 가지 플라보노이드인 eupatorine and salvigenin과 결합하는 효과를 평가했습니다 . 

연구원들은 DOX와 함께 사용되는 두 플라보노이드 사이의 상승 효과 를 발견하여 세포 생존율 을 감소 시키고 ROS 생성 및 미토콘드리아 기능 장애를 유도하여 미토콘드리아 경로를 통해 세포자멸사를 유발합니다.

 

2.4 . 파클리탁셀

PTX는 세포 사멸을 유발할 가능성이 있기 때문에 진행성 전립선암 과 같은 말기 암 치료에 가장 일반적으로 사용되는 탁산 화학 요법 중 하나입니다.

 

Naringin (4', 5,7-7-trihydroxyflavanone-aminoglucoside)은 바이오플라보노이드 로 알려진 천연 글루코사이드 로 자몽 및 기타 감귤류에서 추출되며 항염, 항산화 및 항암 활성 이 있는 것으로 밝혀졌습니다 .

Erdogan et al. PTX와 naringin의 조합이 전립선암 세포주에 미치는 영향을 평가한 결과 세포 이동 능력의 억제와 종양 억제 단백질 PTEN 의 발현 증가에 대한 화합물의 상승 효과를 보여주었습니다

 

Coralyne 은 백혈병 활성 을 갖는 프로토베르베린 알칼로이드 의 헤테로고리 유사체입니다 . 

한 연구에서 코랄린과 PTX의 병용 치료는 증식 관련 단백질 ki-67의 발현이 더 크게 감소하고 유방암 세포와 세포외 기질 의 상호작용이 더 낮아지며 Bax 발현 이 증가하고 Bcl이 감소이러한 화합물을 별도로 사용하는 것과 비교합니다. 

 

Nuciferine은 Nelumbo nucifera 와 Nymphaea caerulea 식물에서 추출한 알칼로이드 입니다. 

시험관 내 및 생체 내 실험에 따르면 누시페린은 PI3K/AKT/ERK 경로의 조절을 통해 PTX 및 기타 화학요법제에 대한 약물 내성을 극복할 수 있으며, 이는 Nrf2 및 HIF-1α 활성화 및 이들의 다운스트림 표적의 억제를 초래합니다. 

 

연구에 따르면 piperine and piperlongumine은 SKOV-3 난소암 세포와 INT-407 및 HCT-116 장암 세포에서 세포 내 ROS 수준을 증가시켜 고유 세포자멸사를 증가시키는 것으로 나타났습니다.

2.5 . 기타 약물

커큐민의 다면발현 특성은 AKT/mTOR 경로의 조절과 BCR/ABL 유전자 발현의 감소를 통해 이마티닙의 효능을 강화하고 급성 림프모구성 백혈병 에서 약물에 대한 내성을 줄이는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다.

치료 24일 후, 그리고 6개월 후 신체 검사 및 정상적인 실험실 평가에 기초하여 거의 완전한 해부학적 및 대사 개선이 관찰되었습니다. 

연구자들은 정맥 커큐민이 내약성이 우수하고 독성 효과나 부작용 이 관찰되지 않았다는 점을 고려하여 치료 기간 동안 2차 효과를 보고하지 않았습니다.

 

piperlongumine과 docetaxel의 조합은 유방암과 관련된 다양한 증식 및 세포 사멸 분자 마커의 억제와 Bcl-2 및 survivin 의 음성 조절로 인해 강력한 항암 활성을 보였습니다.. 

Survivin은 많은 유형의 암에서 발현되며 화학 요법에 대한 내성에 중요한 역할을 하여 종양 재발을 증가시키고 환자의 생존을 단축시키는 것으로 여겨집니다.

 

Wen-Jian Liu et al. 보르네올은 카스파제 3, 7, 9의 활성화를 초래하는 미토콘드리아 의존성 기전에 의한 세포자멸사의 긍정적인 조절과 ROS 생성 유도를 통해 인간 신경교종 U251 세포에서 테모졸로마이드의 항암 효능을 향상시킬 가능성이 있음을 입증했습니다.

 

Lou et al. 는 terpene ginkgolide B 가 Capan-1 세포가 있는 이종이식 종양 모델 에서 세포 증식, 세포 사멸 및 종양 성장의 조절을 통해 췌장암 세포주 에서 젬시타빈에 대한 감수성을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.

 

화학요법제 옥살리플라틴은 다양한 유형의 위장관암 치료에 널리 사용됩니다 . 

이 약제와 ellagitaninns, lignans and isoflavones 의 대사 산물과 같은 폴리페놀 화합물 사이의 상승 효과에 대한 최근 연구가 있었습니다 . 

Nordeny et al. Oxaliplatin과 ellagitaninn 대사산물 urolithin A의 조합은 p53 의존성 기전에 의해 HCT116 결장암 세포의 증식 가능성을 조절하여 p21 및 TIGAR(TP53-Induced Glycolysis And Apoptosis Regulator) 발현을 유도함을 보여주었습니다.

이것은 세포주기 진행 의 조절을 고려하여 중요합니다

2.6 . 시너지 효과나 부가 효과?

병용 치료 사용의 이점 중에는 이들이 유발할 수 있는 시너지 효과와 가능한 유리한 결과가 있습니다.

여기에는 치료 효과의 효능 증가, 용량 감소, 그러나 독성을 피하기 위해 동일한 효능을 증가 또는 유지하고, 발병 및 약물 내성을 최소화하는 것이 포함됩니다.

이 검토의 맥락에서 이러한 연구의 대부분은 상승 작용을 나타내며 표 2 에 표시된 것처럼 특정 경우에만 추가적임을 확인할 수 있었습니다 .

Table 2. Overview over the effect of the combined treatments of naturals compounds with chemotherapeutic agents. These drugs interaction was determined by the combination index (CI), coefficient of drug and ∗∗Q value.

Drug combinationsDoses (for this effect)EffectReferencesSynergicAdditiveValue

Curcumin + 5-Fluorouracil	5 μM of Curcumin + 0.01 nM of 5-Fluorouracil	x		-	[6]
Curcumin + 5-Fluorouracil	2.5–30 μM of Curcumin + 10–30 μM of 5-Fluorouracil	x		CI: 0.396	[12]
Curcumin + 5-Fluorouracil	>2.05 μM/L of Curcumin + >4.09 μM/L of 5-Fluorouracil	x		CI:0.2	[13]
Curcumin + Cisplatin	10 μM of Curcumin +10 ​μM of Cisplatin	x		-	[53]
Resveratrol + 5-Fluorouracil	5 μM of Resveratrol + 1nM of 5-Fluorouracil	x		-	[7]
Resveratrol + 5-Fluorouracil	25 μM of Resveratrol + 20 μM of 5-Fluorouracil	x		-	[26]
Resveratrol + Cisplatin	2.5 μM of Resveratrol+ 20 ​μM of Cisplatin	x		-	[39]
Resveratrol + Cisplatin	12.5 ug/ml of Resveratrol + 0.625 μg/ml of Cisplatin	x		CDI∗ < 1	[54]
Resveratrol + Doxorubicin	17.5 μM of Resveratrol + 0.52 μM of Doxorubicin 105 μM of Didox + 0.06 μM of Doxorubicin	x	x	Resveratrol CI: 1.02 Didox CI 0.6	[70]
Epigallocatechin-3-gallate + Cisplatin	20 μM of Epigallocatechin-3-gallate +10 ​μM of Cisplatin	x		CI: 0.72	[65]
Epigallocatechin-3-gallate + DOX	20 μg/ml of Epigallocatechin-3-gallate + 2.5 μM of Doxorubicin	x		CI: 0.794 ± 0.035	[77]
Urolithin A + Oxaliplatin	2.5 μM of Urolithin A + 0.85 ± 0.1 μM of Oxaliplatin	x		CI: 0.66	[99]
DPP-23 + Cisplatin	NR	x		CI: 0.61	[40]
Luteolin + Cisplatin	100 ​μM of Luteolin +2 μg/ml of Cisplatin	x		Q∗∗ = 1.22 ± 0.04	[55]
Caffeic acid + Cisplatin	10 μM of caffeic acid +5 μM of Cisplatin	x		-	[41]
Emetine + Cisplatin	Molar ratio 1:0.04	x		CI: 0.53	[49]
Neferine + Cisplatin	10 μM of Neferine + 10 μM of Cisplatin		X	CI: 1	[38]
Neferine + Cisplatin	6 μM ofNeferine + 15 μM of Cisplatin		x	CI: 1	[37]
Tetrandrine + Cisplatin	8 μM of Tetrandrine + 10 μM of Cisplatin	X		CI: 0.9	[50]
Piperlongumine + Docetaxel	MDA-MB-231: 1.2 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel HS578T: 0.039 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel MDA-MB-468: 0.0046 μM of Piperlongumine + 0.00046 μM of Docetaxel HCC1806: 0.0029 μM of Piperlongumine + 0.00029 μM of Docetaxel HCC70: 0.01074 μM of Piperlongumine + 0.001074 μM of Docetaxel0.001074	X		CI: 0.57 CI: 0.6 CI: 0.0022 CI: 0.16 CI: 0.058	[94]
Piperlongumine + Doxorubicin	1.0 μM of Piperlongumine + 0.05 μM of Doxorubicin	X		CI < 0.3	[72]
Coralyne + Paclitaxel	MCF-7: 15 μM of Coralyne+ 0.015 μM of Paclitaxel MDA-MB-231: 15 μM of Coralyne+ 0.015 μM of Paclitaxel	X		CI: 0.868 CI: 0.843	[86]
Nuciferine + Paclitaxel	3.79 μM of Nuciferine + 0.16 μM of Paclitaxel	X		CI: 0.064	[87]
Piperine + Paclitaxel	10 ​μM of Piperine + 5 ​μM of Paclitaxel	X		CI: 0.8036	[88]
Piperlongumine + Paclitaxel	INT-407: 5.0 μM of Piperlongumine + 1.0 μM of Paclitaxel HCT-116: 5.0 μM of Piperlongumine+ 1.0 μM of Paclitaxel	X		CI: 0.2469 CI: 0.2469	[89]
Oridonin + Cisplatin	20 μM of Oridonin+ 20 μM of Cisplatin	X		CI: 0.699	[36]
β-caryophyllene oxide and trans-nerolidol + Doxorubicin	5-500 ​μM of β-caryophyllene oxide+ 0.1-3 μM of Doxorubicin 5–500 ​μM of Trans-nerolidol+ 0.1 - 3 ​μM of Doxorubicin	X		CI: 0.2 CI: 0.7	[79]

CI values > 1 was indicative for antagonistic, CI = 1 for additive and CI values < 1 for synergistic action.

CDI <1 represents synergy of A and B, CDI = 1 represents additivity of A and B, and CDI >1 represents antagonism of A and B.

∗∗Q = 1 would mean simple addition; Q > 1, synergistic or potentiation, Q < 1, antagonism.

 

IIa상 공개 표지 무작위 대조 시험 에서 FOLFOX + 경구 커큐민 2g(Curcumin C3 Complex/d, ~80% curcumin 및 20% demethoxycurcumin 및 bisdemethoxycurcumin)은 28명의 전이성 대장암 환자에서 CUFOX 그룹으로 명명되었습니다. 결과는 FOLFOX 화학요법에 일일 커큐민을 추가하는 것이 안전하다는 것을 보여주었습니다.

그림 3 . 천연 화합물과 화학 치료제의 병용 요법의 작용 메커니즘. 

병용 요법은 암의 치료적 어려움에 대한 대안을 제시합니다. 

(1) 유출 펌프 의 억제 , 세포내 축적을 유도하는 화학요법제; 

(2) 종양세포는 해독 과 관련된 유전자의 발현을 증가시킨다.제노바이오틱스; 복합 요법은 ROS 생성 증가와 함께 이러한 메커니즘의 억제를 제공합니다. 

(3) 자가포식(autophagy) 및 괴사(necrosis)와 같은 비-아폽토시스(non-apoptotic) 세포 사멸은 병용 요법에 의해 활성화된다. 

(4) 전염증성 사이토카인은 주로 전사 인자 NF-κB의 활성화로 인해 작용합니다. 

이 전사 인자는 세포 사멸을 조절하고 세포 변형, 진행 및 화학 저항성을 촉진하는 다양한 유전자의 발현을 유도할 수 있습니다. 

면역 조절 활성이 있는 천연 화합물은 화학 요법에 대한 가능한 보조제로 보고되었습니다. 

(5) 화학 요법에 대한 내성은 암세포가 DNA 손상을 복구하는 능력을 증가시켜 약물의 효능을 상당히 감소시킴으로써 생성될 수 있습니다. 

복구 메커니즘의 활동을 억제하고 DNA 손상을 강화하여 세포 사멸을 증가시키고 증식을 감소시킵니다. 

이러한 메커니즘은 감소된 세포 증식 및 전이 능력, 감소된 혈관신생 및 일부 경우에는 증가된 세포자멸사를 초래합니다..

 

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2019

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00557/full

Natural Product Target Network Reveals Potential for Cancer Combination Therapies

Natural Product Target Network Reveals Potential for Cancer Combination Therapies

 

FIGURE 1. Framework for natural product target network evaluation.

The targets associated with both NPs and anti-neoplastic drugs were evaluated in different contexts of increasing complexity. Complementary and distinct coverage of protein targets and pathways by the two compound classes were assessed. Target importance and relationships were evaluated in biological contexts, which include protein-protein interaction networks and molecular pathways. Pathway relationships and shared target space were assessed through the construction of a pathway-pathway network and a compound-compound network. Red lines indicate the existence of an edge between nodes in these networks. Two compounds have an edge if they share at least one target, and two pathways have an edge if they share at least one protein

 

TABLE 3. Natural products (NP) and approved cancer drugs (CT) interact with disjoint and shared target sets.

 

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2019

https://www.mdpi.com/1648-9144/55/4/110/htm

Synergistic Effects of Plant Derivatives and Conventional Chemotherapeutic Agents: An Update on the Cancer Perspective

Synergistic Effects of Plant Derivatives and Conventional Chemotherapeutic Agents: An Update on the Cancer Perspective

Table 1. Literature examples of the four mechanisms involved in synergistic effects.

MechanismPlants InvolvedReferences

Synergistic multi-target effects	Herbal pair Chuanxiong rhizome and Paeonia albifora	[19]
	Ocimum sanctum flavonoid vicenin-2	[20]
	Cannabis extract delta9-trans-tetrahydrocannabinol	[21]
	St. John’s wort (Hypericum perforatum)	[22]
Pharmacokinetic or physicochemical effect modulations	Yin-Chen-Hao-Tang (YCHT), a Chinese herbal formula (Herba artemisiae Yinchenhao + fructus gardeniae gasminoidis + radix et rhizoma rhei)	[23]
	Ammi visnaga aqueous extract	[24]
	Hypericum perforatum flavonoids	[17]
	Grapefruit juice (Citrus × paradise)	[25]
	Panax ginseng	[26]
Interference with resistance mechanisms	Seven commercially available terpenoids	[27]
	Three commercially available flavonoids (apigenin, quercetin, naringenin)	[28]
	Pelargonium graveolens essential oil	[29]
	Nine herbal extracts and 23 isoflavonoids	[30]
Elimination or neutralization potential	Ocimum basilicum constituent nevadensin	[31]
	PHY906, a mixture of Scutellaria baicalensis, Glycyrrhiza uralensis, Paeonia lactiflora, Ziziphus jujube	[32]
	Silybum marianum (Silymarin) and Glycyrrhiza glabra (Glycyrrhizin) extracts	[33]

5.2. 해로운 상호 작용의 가장 일반적인 예

약용 식물 Salvia miltiorrhiza L.은 한약재인 Danshen의 성분인 lithospermic acid(LSA), rosmarinic acid(RMA), salvianolic acid A(SAA), salvianolic acid B(SAB), tanshinol(TSL)로 구성되어 있으며, SLC 수송체에 속하는 다양한 유기 음이온 수송체(OAT)의 기능에 대해 평가되었습니다. 

 

연구원들은 플라보노이드 아피게닌, 캠페롤 및 케르세틴이 HEK293 세포에서 OATP1A2 및 OATP2B1 매개 약물 흡수(즉, 아토르바스타틴 및 펙소페나딘)를 억제할 수 있고 플라보노이드가 실제 위장관에서 고농도에 도달할 수 있음을 발견했습니다. – 약물 상호 작용이 존재할 수 있습니다.

 

여러 보고에서 아스피린 또는 와파린을 동시에 사용하는 은행나무 추출물을 가정한 후 출혈 효과가 나타났습니다

 

자몽 주스는 스타틴, 항고혈압제 및 항레트로바이러스제와 같이 함께 섭취되는 다양한 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 식물 추출물입니다. 

이 주스는 CYP3A 억제를 통해 중요한 약물 상호 작용을 일으키며, FDA(Food and Drug Administration)가 의사에게 자몽과 약물의 상호 작용 가능성과 입증된 상호 작용에 대해 경고한 정도입니다.

5.3. 유익한 상호 작용의 가장 일반적인 예

중국 약용 식물인 Tripterygium wilfordii 는 심장 및 신장 동종이식 생존을 연장함으로써 면역억제 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 이는 쥐 모델에서 사이클로스포린과의 시너지 효과를 나타냅니다.

 

또한 Acacia confusa 나무 껍질 추출물과 그 활성 화합물 gallic acid는 간 손상 쥐 모델에서 사용되었으며 항산화 효소 조절, 지질 과산화 억제 및 CYP2E1 활성화로 인한 간 보호 효과가 나타났습니다.

6. 식물-약물 상호작용: 전통적인 화학요법제 및 식물 유도체

6.1. 기존 화학요법제와 식물 유도체 간의 시너지 효과

6.1.1. 에센셜 오일 파생 상품

에센셜 오일은 페닐프로파노이드와 테르페노이드라는 두 가지 다른 생합성 계열에 속하는 분자의 복잡한 혼합물이지만 후자(휘발성임)만이 에센셜 오일의 주요 구성 요소를 구성합니다.

다양한 연구에서 화학 요법제와 조합된 식물성 제품의 상당한 항암 효과가 나타났습니다. 

이 리뷰는 geraniol, β-elemene, eugenol, β-caryophyllene, d-limonene 및 thymoquinone과 같이 전 세계적으로 사용되며 문헌에서 발견되는 가장 일반적이고 구매 가능한 에센셜 오일을 분석했습니다.

 

2011년에 게라니올은 종양 질량 감소(대조군과 비교하여 70%), 세포 주기 및 세포자멸사 경로에 작용하고 도세탁셀 화학 감수성을 향상시키는 데 효과적인 것으로 보고되었습니다.

 

백금 내성 난소암 세포주 A2780/CP70 세포를 다양한 식물에서 추출한 sesquiterpene인 β-elemene과 탁산으로 처리한 결과 세포 생존율이 현저히 감소하고 세포 사멸이 증가했습니다.

또한 시험관 내 세포 모델(뇌, 자궁경부, 유방암, 결장직장암, 난소암, 소세포 폐암 등)에서 시스플라틴 감수성과 시스플라틴 세포독성을 증폭시켰습니다.

 

eugenol은 정향, 육두구, 계피, 바질, 월계수 잎에서 추출한 에센셜 오일이고 설포라판은 브로콜리, 방울양배추, 양배추와 같은 십자화과 야채에서 추출한 화합물입니다. 

둘 다 HeLa 자궁경부암 세포에서 젬시타빈과 함께 테스트되었으며 유의미한 세포 사멸 증가를 나타내지 않았으며, 이는 세포 세포 독성이 젬시타빈 단독에 비례한다는 것을 나타냅니다.

 

또한, 메틸 유제놀과 결합된 시스플라틴은 HeLa 세포에 대한 약물의 항암 활성을 유의하게 향상시켜 세포 사멸 유도, 카스파제-3 활성, 세포 주기 정지 및 미토콘드리아 막 전위 손실에 작용합니다.

 

다양한 식물의 에센셜 오일에 존재하는 세스퀴테르펜인 β-카리오필렌과 파클리탁셀을 MCF-7(인간 유방 세포), DLD-1(인간 결장 세포) 및 L-929(마우스 섬유아세포) 종양 세포주에 대해 테스트했습니다. 

β-caryophyllene은 해당 세포주에 대한 paclitaxel의 항암 활성을 강화하여 아마도 원형질막을 통한 paclitaxel의 통과를 촉진할 것입니다.

β-카리오필렌 옥사이드는 또한 2개의 난소암 세포주(민감성 A2780 및 부분 내성 SKOV3) 및 2개의 림프모세포 암 세포주(민감한 CCRF/CEM 및 완전 내성 CEM/ADR)에서 독소루비신과 조합되었습니다.

저자들은 독소루비신이 SKOV3 및 CCRF/CEM 세포에서 β-카리오필렌 옥사이드와 상승적으로 작용했지만 CEM/ADR 내성 세포에는 효과가 감지되지 않았다고 주장했습니다.

 

또한, 감귤류에서 상업적으로 얻은 고리형 테르펜인 d-리모넨을 도세탁셀과 함께 인간 전립선 암종 DU-145 및 정상 전립선 상피 PZ-HPV-7 세포에 사용했습니다. 

시너지 효과는 더 높은 활성 산소 종(ROS) 생성, 글루타티온 고갈 및 카스파제 활성 증가를 초래했습니다.

 

나이젤라 사티 바의 성분인 티모퀴논에센셜 오일은 HL-60 백혈병, 518A2 흑색종, HT-29 결장, KB-V1 자궁경부 및 MCF-7 유방암의 인간 세포에서 독소루비신과의 연관성에 대해 연구되었습니다. 

Thymoquinone은 암세포 성장을 억제하여 독소루비신의 항종양 특성을 개선했습니다.

Thymoquinone 은 또한 apoptosis, 세포 증식, 성장 인자 활성 및 사이토카인 활성을 조사하는 경로 중심의 실시간 단백질 연쇄 반응(PCR) 패널을 사용하여 이들의 작용과 관련된 유전 네트워크를 연구하기 위해 파클리탁셀과 결합되었습니다.

이번 연구는 삼중음성 유방암 세포에서 티모퀴논이 외인성 세포자멸사, 종양 억제 유전자 및 p53 신호전달을 통해 암세포를 파클리탁셀에 감작시키는 것 외에도 세포독성 및 세포자멸사 증가, 상처 치유 억제를 유발한다는 것을 입증했습니다. .

또한, 티모퀴논은 DU-145 호르몬 및 약물 불응성 전립선암 세포에서 도세탁셀과 연관되어 PI3K/Akt 신호전달 경로를 통해 상당한 상승적 세포독성 및 세포자멸사를 유도합니다.

유사하게, 티모퀴논은 2개의 삼중 음성 유방암 세포주(돌연변이 p53 포함)에서 시스플라틴 및 도세탁셀 유도 세포독성을 향상시켰습니다.

같은 그룹의 두 개의 독립적인 연구에서는 이리노테칸(CPT-11) 내성 LoVo 결장암 세포를 사용하여 티모퀴논의 효과를 연구했으며, 둘 다 이 파이토케미컬이 ERK1 /2, PI3K 또는 미토콘드리아 외막 투과성과 자가포식 과정에 영향을 미치는 JNK(c-Jun N-말단 키나제) 및 p38 경로를 조절할 수 있음을 입증했습니다. .

또한 급성 골수성 백혈병 세포에서 토포테칸을 티모퀴논과 함께 사용했습니다. 

병용 요법(사전 노출이 더 좋았음)은 Bax/Bcl2, p53, caspase-3 및 -9 발현 수준의 증가와 함께 세포 증식을 감소시켰습니다.

유사하게, 인간 대장암 세포에서 티모퀴논은 증식을 감소시키고 세포독성을 낮추어 p53 및 Bax/Bcl2 독립적 기전으로 토포테칸 효과를 상승적으로 증가시켰습니다.

6.1.2. 폴리페놀 유도체

급성 골수성 백혈병의 세포 모델에서 레스베라트롤(포도, 와인, 땅콩, 콩 및 기타 여러 제품에 존재하는 스틸벤)은 독소루비신 내성 AML(급성 골수성 백혈병) 세포에서 세포 성장 정지 및 세포 사멸을 유도했습니다 .

또한, 레스베라트롤은 다발성 골수종 세포주의 증식을 억제하고 보르테조밉과 탈리도마이드의 세포자멸사 효과를 강화했습니다.

 

Genistein( 글리신 소자 씨앗에서 발생하는 식물성 에스트로겐)은 수많은 연구에서 테스트되었습니다.

미량 영양소 미네랄 셀레늄(Se)과 제니스테인은 기존 약물인 시스플라틴 및 미토마이신 C와 함께 세포독성제 유도 세포자멸사에 대항하여 사용되는 인간 말초 림프구에 사용되어 혈액 세포에서 Se 및 제니스테인의 보호 역할을 강조합니다.

 

커큐민은 화학요법제(시스플라틴, 에토포사이드, 캄프토테신, 독소루비신)와 방사선에 의해 유발되는 성장과 화학 저항성을 억제할 수 있음이 입증되었습니다.

또한, 인간 난소 암종 세포에서 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 관련된 커큐민은 야생형 및 시스플라틴 내성 세포 모두에서 약물에 대한 내성 난소암 세포의 감수성을 증가시켜 세포 주기의 감소 및 세포자멸사 증가를 이끌어냈습니다.

이 외에도 커큐민은 5-플루오로우라실과 함께 시너지 효과를 낼 때 인간 대장암 세포주 HT-29 성장을 억제했습니다.

MDA-MB-231 세포(고전이성 유방암 세포)에서 익사베필론, 시스플라틴, 비노렐빈 또는 에베롤리무스와 관련된 커큐민은 세포 주기 정지, 세포 생존력 감소 및 세포자멸사 유도를 나타냈습니다.

파클리탁셀 내성 유방암 세포와 인간 유방암 이종이식 모델을 사용하여 커큐민과 파클리탁셀의 시너지 효과를 테스트했습니다. 결과는 커큐민이 핵인자 카파 B(NF-kB)를 억제함으로써 전임상 모델에서 유방암 전이를 예방하는 치료 효과가 있음을 나타냅니다.

 

많은 식물, 과일 및 채소에서 발견되는 다양한 이점을 지닌 플라보놀인 케르세틴은 인간 악성 중피종 세포주에서 시스플라틴과, 신경모세포종 및 유잉 육종 세포주에서 독소루비신과, 인간 성상세포종 세포에서 테모졸로마이드 및 마우스의 확립된 유방암에서 독소루비신과 함께 시너지 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 

6.2. 생화학 식물 파생물

에센셜 오일과 폴리페놀 유도체를 제외하고, 많은 다른 허브 화합물 또는 복합 혼합물은 기존의 화학 요법 약물과 관련된 상승적인 항암 특성을 나타낼 수 있습니다. 

 

예를 들어, Fabaceae 계통 의 여러 식물에서 발견되는 항대사물질인 l-canavanine 은 단독으로는 거의 독성이 없으며 2개의 세포 모델(HeLa 및 간세포 암종 세포)에서 빈블라스틴 및 파클리탁셀의 세포독성을 강화했습니다.

 

더욱이, PANC-1 세포가 있는 동소성 췌장암 마우스 모델에서 젬시타빈과 함께 β-카볼린( Rauwolfia vomitoria 식물의 알칼로이드 )이 풍부한 추출물은 젬시타빈 비반응성 종양에서 종양 부담과 전이 가능성을 감소시켰습니다.

같은 식물,Rauwolfia vomitoria 는 carboplatin과 함께 난소암 세포(OVCAR-5, OVCAR-8, SHIN-3)에서 화학 민감성을 증가시키고 복강내 전이 및 대량 복수 형성이 있는 마우스 모델에서 종양 성장을 억제할 수 있었습니다.

 

Garcinia benzophenone ( 가르시니아 종에서 얻음)은 다양한 화학 예방제와 함께 HT29 결장암 세포에서 테스트되었으며 암세포 성장을 차단하는 뛰어난 능력을 보여주었습니다.

 

또 다른 연구에서는 red beetroot (Beta vulgaris) 추출물이 독소루비신과 함께 췌장(PaCa), 유방(MCF-7) 및 전립선(PC-3) 종양 세포에 대해 상승적인 항증식 효과를 유도하는 것으로 나타났습니다.

 

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2001

책/Drug Interaction 에 다운로드 됨

Synergy and other interactions in phytomedicines.

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2020

https://www.intechopen.com/chapters/73787

Plant-Based Drugs as an Adjuvant to Cancer Chemotherapy

Plant-Based Drugs as an Adjuvant to Cancer Chemotherapy

표 1은 상승 작용을 보인 임상 실습에서 항암제와 식물 2차 대사 산물에 대해 수행된 조합 연구 목록을 제공합니다.

Plant secondary metaboliteSynergy with anti-cancer agentsExperimental modelsReferences

Apigenin	TRAIL	HeLa cervical cancer cell line	[42]
		Human acute lymphoblastic leukemic cell line Jurkat, human prostate cancer cell line DU145, human colon cancer cell line DLD-1	[43]
	Tamoxifen	MCF7 human breast cancer cells	[44]
	Fulvestrant
Berberine	Cisplatin	Ovarian cancer cell line VCAR3	[45]
	Doxorubicin	Murine melanoma B16F10 cells	[46]
	Epirubicin	T24 bladder cancer cells	[47]
	Evodiamine	Human breast cancer MCF-7 cells	[48]
	Tamoxifen	Human breast cancer MCF-7 cells	[49]
Curcumin	Cisplatin, etoposide, camptothecin, doxorubicin	Human and rat glioblastoma cell lines	[50]
	Cisplatin, oxaliplatin	Human ovarian carcinoma cell lines (2008 and C13)	[51]
	5-fluorouracil, a combination of 5-fluorouracil and oxaliplatin	Human colon cancer cell line (HT-29)	[52]
Genistein	Cisplatin	Human pancreatic carcinoma cell line (BxPC-3), murine xenograft model of BxPC-3 cells	[53]
		Human pancreatic carcinoma cell lines (COLO-357 and L3.6pl)	[54]
	Camptothecin	Human cervical cancer cell line (HeLa), human ovarian carcinoma line (OAW-42)	[55]
	Doxorubicin	Hormone-independent human breast cancer cell line (MDA-MB-231)	[56]
(-)-epigallocatechin 3-gallate (EGCG)	Cisplatin	Human ovarian cancer cell lines (SKOV3, CAOV3, and C200)	[57]
	doxorubicin	Murine xenografts of human carcinoma DOX-resistant cells (KB-A-1)	[58]
Eupatin	Mitoxantrone	NCI-H460 human lung non-small-cell carcinoma cells	[59]
Indirubin	Arylidene derivatives	Human non‐small cell lung carcinoma cells	[60]
	TRAIL	Breast cancer and bladder carcinoma cell lines	[61]
	Vinblastine	HeLa cells	[62]
Kaempferol	TRAIL	Human glioblastoma cell lines U87, U251, and U373	[63]
	Vinblastine	Cervical carcinoma cell lines (KB-V1, KB-3-1)	[64]
	Paclitaxel
	Mitoxantrone	K562, LLC, K562, and KB Cell Lines	[65]
Luteolin	Cisplatin	Human liver cancer cells HepG2and Hep3B and human colorectal cancer cells HT29 and HCT116	[66]
	Doxorubicin	4T1 and MCF-7 cells	[67]
	Rapamycin	Human breast and ovarian cancer cell lines MDA-MB-453, AU565, SKOV3.ip1, HBL100, and MCF-7. MCF-7 and AU56	[68]
Quercetin	Cisplatin	Human laryngeal carcinoma cell line (Hep-2)	[69]
	Doxorubicin	Neuroblastoma and Ewing’s sarcoma cell lines	[70]
	Vinblastine Paclitaxel	Cervical carcinoma cell lines (KB-V1, KB-3-1)	[64]
	Gemcitabine Topotecan	Murine fibrosarcoma cell lines	[71]
Resveratrol	Cisplatin	Wistar rats	[72, 73]
	Doxorubicin	Human acute myeloid leukemia cell lines (ML-2/DX30, AML-2/DX100, and AML-2/DX300)	[74]
Silybin	Cisplatin Carboplatin	Human prostate carcinoma cell line DU145	[75]
	SN-38 Mitoxantrone	K562, LLC, K562, and KB Cell Lines	[65]
	Paclitaxel TRIAL	Human ovarian carcinoma line A2780	[76]

Table 1.

임상에서 항암제와의 병용 연구.

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2022

https://www.hindawi.com/journals/jfq/2022/1189034/

Underlying Anticancer Mechanisms and Synergistic Combinations of Phytochemicals with Cancer Chemotherapeutics: Potential Benefit

Underlying Anticancer Mechanisms and Synergistic Combinations of Phytochemicals with Cancer Chemotherapeutics: Potential Benefits and Risks

Table 1

몇 가지 중요한 항암 파이토케미컬,

그 식물 공급원 및 기본 항암 메커니즘의 목록입니다.

 

일부 파이토케미칼의 항암 잠재력을 뒷받침하는 메커니즘.

mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal regulated kinases (ERK), nuclear factor kappa B (NF-Kb), and Janus-activated kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription proteins (STAT)와 같은 세포 신호 전달 경로는 조절되지 않거나 과활성화되어 다양한 유형의 암세포에서 대사를 변화시켜 지속적인 혈관 신생, 증식, 역분화 및 전이를 유발합니다..
이러한 신호 전달 경로의 조절은 다양한 약물에 의한 발암의 예방 및 치료를 위한 합리적인 기초 역할을 합니다.

 

흑색종과 같은 종양에서 나타나는 MAPK/ERK 신호전달 경로의 과활성은  

apigenin, crocetin, quercetin, rhein과 같은 다양한 식물화학물질에 의해 억제되었습니다.

인간 간암 HepG2 세포의 증식은 ERK 및 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(Akt) 경로의 억제를 통해 quercetin에 의해 억제되었습니다.

Bergenia ciliata(Haw.) Sternb.에서 분리한 Gallic acid는 Ras/MAPK 및 PI3K/Akt 신호 전달 경로의 하향 조절을 통해 마우스 뇌 내피 세포와 인간 교모세포종 U87 및 U251  세포의 침습성을 감소시켰습니다.

NF-kB 신호전달 경로는 증식, 전이 및 세포자멸과 같은 암 단계의 진행에서 중요한 역할을 합니다.
NF-kB 경로를 억제하는 파이토케미컬에는 anethole, capsaicin, eugenol, sedanolide, genistein, gingerol, ursolic acid, 3,3'-diindolylmethane이 있습니다.

 

Apoptosis는 종양 세포를 제거하는 데 중요한 역할을 하는 프로그램된 세포 죽음의 과정입니다.

 

Alkanna tinctoria (L.) Tausch에서 추출한 5-methoxyangenylalkannin과 Punica granatum L.에서 추출한 punicalagin과 같은 파이토케미컬은 인간 결장직장 림프절 및 소세포 폐암에서 각각 caspase 3 및 9 활성을 향상시켜 세포 사멸을 유도하는 것으로 보고되었습니다.

 

benzopyrene으로 유도된 폐 발암 마우스 모델에서 Cichorium intybus L.의 esculetin은 산화 스트레스를 개선하고 Bcl-2를 억제하여 세포 사멸을 유도했습니다.

 

인간 결장암에서 Trigonella foenum-graecum L.의 diosgenin은 caspase 3 활성을 증가시키고 B 세포 림프종 2(Bcl-2)를 억제하여 세포 사멸 세포(HT-29)를 유도했습니다.

 

또한 artabotryside A는 U87의 G2/M 단계에서 세포 주기를 정지시켜 신경교종 세포에서 세포자멸사를 유도한다고 보고되었습니다.

 

그리고 caffeic acid는 Fas/FasLpathway를 활성화하고 아릴 탄화수소 수용체 유도 CYP1A1을 감소시켜 호르몬에 민감한 유방암 세포 T47D에서 세포 사멸을 유도합니다.

 

이 외에도 세포자멸사 유도를 통해 항암 효과를 나타내는 다른 파이토케미컬로는 falcarindiol-3-acetate, lutein, rhein, apigenin, caffeic acid, capsaicin, kaempferol, punicalagin이 있습니다.

 

세포 주기의 진행은 cyclin 의존성 키나아제(CDK)의 활성화에 의존하고, 세포 주기의 정지는 동시 단백질 분해를 필요로 하는 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CKI)에 의해 제어됩니다.

 

Allium cepa에서 얻은 Ferrulic acid는 중심체 조립에 관여하는 유전자의 발현을 증가시키고 S기의 세포주기를 정지시켜 대장암 Caco-2  세포의 증식을 억제하는 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.

Withania somnifera L.에서 분리된 withaferin A의 항증식 활성은 다양한 암세포주에서 CDK 수준을 감소시켜 G2 및 M 단계에서 세포 주기를 정지시키는 것으로 나타났습니다.

또한 암 세포 주기를 정지시킬 수 있는 다른 식물 화학 물질에는5-methoxyangenylalkannin, berberine, capsaicin, esculetin, kaempferol이 포함될 수 있습니다.

 

후성 유전적 변이는 히스톤 및 유전자 발현의 화학적 변화로 인해 암을 유발합니다.
DNA의 과메틸화 및 저메틸화는 염색질 응축 및 종양 억제 유전자의 억제로 이어진다.
메틸화된 시토신에서 돌연변이는 종양 유전자의 부적절한 발현을 유발합니다.

설포라판은 인간 방광 T24  세포 및 유방 세포에서 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 억제를 통해 Nrf2 프로모터의 과메틸화를 억제하는 것으로 보고되었습니다.

한 연구에 따르면 제니스테인은 DNMT, HDAC 및 onco-miRNA를 억제하는 반면, 폐 전립선 및 유방암 세포에서 돌연변이된 모세혈관확장성 운동실조증(ATM)과 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)를 상향 조절하여 성장과 침습을 방지한다고 보고했습니다.

Mirza et al. epigallocatechin-3-gallate는 DNMT-1과 HDAC-1의 억제와 WIF-1(Wnt inhibitory factor-1) 프로모터의 탈메틸화를 통해 폐암과 유방암의 진행을 예방한다고 보고했습니다.

또한 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2(Nrf2) 프로모터의 탈메틸화로 인해 아피게닌이 세포자멸사를 유도하고 세포 주기를 억제할 뿐만 아니라 전립선암 세포 및 악성 신경모세포종에서 HDAC 및 DNMT를 지연시키는 것으로 밝혀졌습니다.

 

발암의 주요 원인은 산화 스트레스와 돌연변이(돌연변이원 유발 DNA 손상)로 인한 DNA 손상입니다.
세포에서 DNA 복구 메커니즘은 DNA가 손상될 때 활성화됩니다.
세포가 DNA 손상을 복구할 수 없으면 세포자멸사 또는 암으로 이어질 것입니다.

발암유전자는 원종양유전자의 돌연변이로 인해 형성됩니다.
발암률은 여러 돌연변이원에 대한 노출이 증가함에 따라 증가했습니다.

 

한 연구에 따르면 멜라토닌, 제니스테인 및 카페인은 항산화 활성으로 인해 방사선 유도 돌연변이를 억제했습니다.

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2020

https://www.mdpi.com/2072-6694/12/12/3714/htm

Predicting and Quantifying Antagonistic Effects of Natural Compounds Given with Chemotherapeutic Agents: Applications for High-T

Predicting and Quantifying Antagonistic Effects of Natural Compounds Given with Chemotherapeutic Agents: Applications for High-Throughput Screening

Table 1. Natural products that antagonize or inhibit chemotherapeutics.

Natural ProductCommon SourcesChemotherapy DrugCancer TypeAntagonism MechanismAntagonism Values (Cell Line–Value)Ref

Genistein		Soybeans, fava beans, kudzu	Tamoxifen, letrozole, palbociclib + letrozole	Breast cancer	Reversed the anti-cancer effects of tamoxifen by inducing increased expression of estrogen responsive and cell cycle proteins pS2, PR, and cyclin D1 [30,31]; and activating mTOR by preventing amino acid depletion induced by palbociclib + letrozole [32]	Undetermined	[30,31,32,33]
EGCG		Green tea, berries, pears, apples, avocadoes	Bortezomib	Multiple myeloma, glioblastoma, prostate cancer	Protected against cancer cell death induced by bortezomib by preventing proteosome inhibition and ER stress induction and exacerbating autophagy activation to prevent apoptosis [34]; and by direct interaction with the drug’s boronic acid moiety that prevented proteosome inhibition [35,36]	U266-3.02 RPMI/8226-3.99 MC/CAR-4.01	[34,35,36]
Curcumin		Turmeric	Etoposide, doxorubicin, mechlorethamine, camptothecin	Breast cancer	Prevented cancer cell death induced by etoposide and camptothecin by causing cell cycle arrest in the G1, S, or G2/M phases and allowing time for DNA repair prior to cell division [37,38]; and by inhibiting ROS generation and JNK activation induced by mechlorethamine and camptothecin [39]	MCF-7-2.5 HepG2-3.3 HCT116-67 HeLa-19	[37,38,39]
Vitamin C		Citrus fruits, potatoes, red and green peppers, broccoli, cauliflower, tomatoes	Bortezomib, doxorubicin, vinicristine, methotrexate, cisplatin, imatinib mesylate	Multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, B-cell lymphoma, breast, prostate, lung, oral, endometrial, and cervical cancer	Inhibited the anti-cancer effects of vinicristine, doxorubicin, methotrexate, imatinib mesylate, and cisplatin by preserving mitochondrial membrane potential and preventing apoptosis [40]; and by forming a chemical complex with bortezomib and blocking its activity [41,42]	Undetermined	[40,41,42,43]
Tangeretin		Tangerines, mandarins, oranges, grapefruits	Tamoxifen	Breast cancer	Inhibited the anticancer effects of tamoxifen by downregulating NK cells and preventing tumor cell elimination in vivo	Undetermined	[44,45]
Xanthorrhizol		Curcuma xanthorriza (Javanese turmeric)	Tamoxifen	Breast cancer	May have reversed the anticancer effects of tamoxifen by activating the P38/MAPK pathway	Undetermined	[46]
Quercetin and Myricetin		Onions, apples, grapes, berries, herbs	Bortezomib	B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma	Prevented the anticancer activity of bortezomib by directly interacting with the drug’s boronic moiety and inhibiting its activity [36,47]	U266-3.70 RPMI/8226-5.27 MC/CAR-5.04 (Quercetin)	[36,47]
Tannic acid, gallic acid, and caffeic acid		Coffee, tea, wine, grains, fruits, vegetables, berries, herbs	Bortezomib	Multiple myeloma	Blocked the anticancer activity of bortezomib by direct chemical interaction with its boronic acid moiety	U266- 6.70/3.08/4.22 RPMI/8226-11.39/3.34/8.54 MC/CAR-27.24/6.94/4.97 (TA/GA/CA)	[36]
Si-Wu-Tang		Combination: Radix Paeoniae Alba (bai shao yao), Rhizoma Ligusticum Chuanxiong (chuan xiong), Radix Angelica Sinensis (dang gui), and Radix Rehmanniae Preparata (shu di huang)	Tamoxifen, trastuzumab	Breast cancer	Reversed the cytotoxicity induced by tamoxifen by inactivating P27, and reversed the cytotoxicity of trastuzumab by activating AKT signaling and suppressing p27 by activating the P38/MAPK pathway	Undetermined	[48]

화학요법을 억제하는 천연물

3.1. 제니스테인

제니스테인은 대두 및 두부와 같은 대두 함유 제품, 파바 콩 및 칡에서 추출한 이소플라보노이드입니다. 

Genistein 보충(CAM의 한 형태)은 일반적으로 폐경 후 여성의 호르몬 대체 요법 대안으로 사용됩니다.

그것은 천연 이종 에스트로겐 또는 신체의 에스트로겐을 모방하는 화학 물질로 분류됩니다. 

Genistein은 강력한 항암 효과를 나타내고 특정 암 치료제와 상승 작용을 하는 것으로 나타났습니다.

그러나 유방암 모델에서 화학 요법 약물인 타목시펜, 레트로졸 및 팔보시클립/레트로졸 병용 요법의 항암 활성을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났습니다.

3.2. (-)–에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)

EGCG는 시험관 내 및 다발성 골수종의 생체 내 모델과 전립선암 및 교모세포종의 시험관 내 모델에서 프로테아좀 억제제 보르테조밉의 종양 억제 활성을 직접적으로 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

그러나 전임상 연구에 따르면 EGCG는 보충제를 통해 달성한 것보다 80배 더 높은 농도에서 생체 내에서 보르테조밉 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다.

3.3. 커큐민

실제로, 커큐민은 전립선암, 유방암, 결장직장암, 간암, 폐암을 비롯한 많은 암 유형의 성장과 발달을 억제하는 효능을 보여주었습니다.

그럼에도 불구하고 커큐민이 시험관 내에서 특정 항암제의 활성을 억제할 가능성이 있다는 보고가 있습니다.

 

섭취 후 인간 혈청에서 현실적인 농도의 커큐민은 화학 요법 약물, 캄프토테신, 메클로레타민 및 독소루비신에 의해 매개되는 MCF-7, MDA-MB-231 및 BT-474 유방암 세포의 세포 사멸을 활성산소(ROS) 생성을 방지하여 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 

 

커큐민은 또한 BT-474 유방암 종양 이종이식편을 보유한 마우스에서 사이클로포스파미드의 종양 성장 억제를 둔화시켰습니다.

그러나 Ma et al. (2017)은 독소루비신과 결합된 커큐민의 미셀 공동 전달이 MCF-7/Adr 세포 및 4T1 종양에서 항종양 효능을 상승적으로 개선했다고 보고했습니다.

 

Saleh et al. (2012) isobologram 분석을 사용하여 커큐민과 토포이소머라제 억제제 etoposide 사이의 길항 상호작용을 정량화하고 etoposide와 커큐민의 공동 치료가 MCF-7 유방암 세포, HepG2 간 세포, HCT116 결장직장암에서 두 약제의 세포독성을 유의하게 감소시키는 것을 발견했습니다.

 

상호작용 지수 값이 각각 2.5, 3.3, 67 및 19인 HeLa 자궁경부암 세포 및. 대조적으로, 커큐민과 에토포시드 병용 치료는 U251 교모세포종 세포에서 0.59의 상호작용 지수 값으로 상승적 상호작용을 나타냈다.

 

Curcumin은 또한 Hep3B 간암 세포에서 camptothecin과 etoposide에 의해 매개되는 세포자멸사를 억제하는 것으로 나타났습니다.

3.4. 비타민 C

비타민 C는 생체 내 및 시험관 내에서 여러 암 유형에 걸쳐 많은 화학 요법을 직접적으로 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

 

비타민 C는 인간 혈청을 대표하는 농도에서 보르테조밉에 직접 결합 및 비활성화하고 전립선, 유방, 구강, 자궁경부, 자궁내막 및 폐암 세포주에서 항암 활성을 예방하는 것으로 나타났습니다.

 

Perrone et al. (2009)는 비타민 C가 MM1S 다발성 골수종 세포와 RPMI/8226 다발성 골수종 이종이식된 중증 복합 면역 결핍증(SCID) 마우스에서 보르테조밉의 활성을 억제한다는 것을 발견했습니다.

 

그들은 또한 하루에 1g의 비타민 C를 투여받은 건강한 지원자로부터 채취한 혈장이 시험관 내 RPMI/8226 세포에서 보르테조밉의 암 성장 억제를 무효화할 수 있음을 보여주었습니다[.

 

임상적으로 적절한 농도의 비타민 C는 또한 미토콘드리아의 막 전위를 보존함으로써 K562 만성 골수성 백혈병 세포 및 RL 림프종 세포에서 빈크리스틴, 독소루비신, 메토트렉세이트, 시스플라틴 및 이마티닙 메실레이트를 포함한 여러 화학요법제의 세포독성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다..

 

비타민 C는 또한 RL 림프종 이종이식 종양이 있는 마우스에서 생체 내 독소루비신의 항암 효과를 무효화했습니다.

 

이러한 발견에는 수학적 또는 통계적 모델을 사용한 길항작용의 정량화가 포함되지 않았습니다.

3.5. Tangeretin

Tangeretin은 귤, 만다린, 오렌지 및 자몽과 같은 감귤류의 껍질에서 발견되는 식이 플라보노이드입니다. 

또한 항산화 및 항염증 활성을 위해 자주 사용되는 감귤 바이오플라보노이드 보충제(CAM의 한 형태)의 주요 구성성분입니다.

 

Tangeretin은 타목시펜과 함께 음용수에 첨가될 때 MCF-7/6 유방 종양 보유 마우스에서 타목시펜의 항암 효과를 무효화하고 타목시펜 단독을 투여받은 마우스에 비해 그들의 중앙 생존 시간을 감소시키는 것으로 보고되었습니다.

그러나 tangeretin이 MCF-7/6 세포에서 암 성장 억제를 향상시키는 것으로 나타났기 때문에 이 효과는 시험관 내에서 복제되지 않았습니다.

 

이러한 불일치는 tangeretin이 자연 살해 세포를 하향 조절하고 생체 내에서 종양 세포의 제거를 방지하는 능력 때문일 수 있습니다.

 

이러한 발견에는 수학적 또는 통계적 모델을 사용한 길항작용의 정량화가 포함되지 않았습니다.

3.6. Xanthorrhizol

크산토르리졸은 인도네시아, 태국, 말레이시아에서 자바 심황이라고도 하는 Curcuma xanthorriza 의 뿌리줄기에서 추출한 세스퀴테르페노이드로 , 수년간 의약적 특성으로 사용되었습니다. 

단독으로 또는 커큐민 및 기타 생리 활성 화합물과 함께 보충제로 구입할 수 있습니다. 

 

Xanthorrhizol은 시험관 내에서 결장암 세포의 증식을 억제하고 피부 및 폐암 마우스 모델에서 전이 및 종양 촉진을 예방하는 능력을 포함하여 많은 항암 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

 

그러나 xanthorrhizol의 반복 투여가 MCF-7 이식 누드 마우스에서 타목시펜의 종양 억제 능력을 무효화할 수 있다는 증거가 있지만, 이러한 상호 작용은 MCF-7 시험관 내 모델에서 나타나지 않았습니다.

 

이러한 발견에는 수학적 또는 통계적 모델을 사용한 길항작용의 정량화가 포함되지 않았습니다.

3.7. Si-Wu-Tang(SWT)

Si-Wu-Tang(SWT)은 Radix Paeoniae Alba (bai shao yao), Rhizoma Ligusticum Chuanxiong (chuan xiong), Radix Angelica Sinensis (dang gui) 및 Radix Rehmanniae Preparata (shu di huang) 의 4가지 약초로 구성됩니다. 

12세기부터 부인과 질환을 치료하고 월경 건강을 지원하는 데 사용되었습니다.

SWT 보충제는 여성의 건강을 지원하기 위해 서구 국가에서도 인기를 얻었으며 미국의 여러 온라인 소매점에서 구입할 수 있습니다. 

 

주장된 건강상의 이점에도 불구하고 SWT는 시험관 내 및 생체 내 MCF-7 유방암 모델 모두에서 유방암의 증식을 자극하고 항에스트로겐 화학요법 약물인 타목시펜의 항암 효과를 역전시키는 것으로 나타났습니다.

SWT는 또한 SK-BR-3 및 BT-474 유방암 세포에서 단일클론항체 약물인 트라스투주맙의 항증식 효과를 역전시켰다.

 

이러한 발견에는 수학적 또는 통계적 모델을 사용한 길항작용의 정량화가 포함되지 않았습니다.

3.8. Quercetin and Myricetin

둘 다 단독으로 또는 다른 생리 활성 화합물과 조합하여 널리 구입할 수 있습니다. 

케르세틴과 미리세틴은 강력한 항산화 활성으로 잘 알려져 있으며, 둘 다 시험관 내 여러 암 유형에서 프로테아좀 억제 및 세포자멸사 유도를 통해 항암 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다.

 

그럼에도 불구하고 케르세틴과 미리세틴이 만성 림프구성 백혈병 1차 세포와 여러 악성 B 세포주에서 프로테아좀 억제제인 ​​보르테조밉의 항암 및 세포자멸사 활성을 예방한다는 증거가 있습니다.

 

케르세틴은 또한 5.04, 3.70 및 5.27의 ED-90에서 CI 값을 갖는 MC/CAR, U266 및 RPMI/8226 다발성 골수종 세포주에서 보르테조밉(Chou Talalay 조합 지수 기반)의 활성을 강력하게 길항하는 것으로 나타났습니다. 

3.9. Tannic Acid, Gallic Acid, Caffeic Acid

천연 페놀 화합물입니다. 

 

Kim et al. (2009)는 이러한 화합물이 보르테조밉과 직접 상호작용하고 MC/CAR, U266 및 RPMI/8226 다발성 골수종 세포주에서 항암 활성(Chou Talalay 조합 지수 기반)을 길항할 수 있음을 발견했습니다. 

 

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2006

http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca/pdfs/Cancer/ca-4577.pdf

 

Potential Synergism of Natural Products in the Treatment of Cancer

 

 

 

 

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2001

https://www.researchgate.net/profile/Elizabeth-Williamson-7/publication/237556147_Synergy_Interactions_within_Herbal_Medicines/links/00b495309b8eadf9e9000000/Synergy-Interactions-within-Herbal-Medicines.pdf

Synergy and other interactions in phytomedicines

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2014

https://www.researchgate.net/profile/Kai-He-36/publication/258214139_Synergy_effects_of_herb_extracts_Pharmacokinetics_and_pharmacodynamic_basis/links/5d96a536458515c1d391be28/Synergy-effects-of-herb-extracts-Pharmacokinetics-and-pharmacodynamic-basis.pdf

Synergy effects of herb extracts: Pharmacokinetics and pharmacodynamic basis

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